Generation of novel inflammatory disease model caused by dysregulation of IL-1 signaling

• Project/Area Number: 24500488
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Laboratory animal science
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: KAKUTA Shigeru 東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (80345032)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): MATSUMOTO Kiyoshi 信州大学, ヒト環境科学研究支援センター, 教授 (40173893) ; MORI Masayuki 信州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60273190) ; NAGASE Hisashi 信州大学, 医学部, 助教 (70303451)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2014: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2013: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2012: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 炎症 / 疾患モデル動物 / インターロイキン

Outline of Final Research Achievements

Mice lacking for IL-1 receptor antagonist (Ra), an endogenous inhibitor, spontaneously develop rheumatoid arthritis and psoriasis-like dermatitis. Although it is reported that IL-1Ra consists two isoforms (soluble/s and intracellular/ic) and pre-IL-1α acts as a putative transcriptional factor, their functions remain unknown.
In this study, we newly generated s/icIL-1Ra isoform specific deficient mice and pre-IL1α/NLS mutated mice. Analysis of C57BL/6 background s/icIL-1Ra deficient mice indicates that s/icIL-1Ra isoforms act in a mutually complementary manner. BALB/c background sIL-1Ra deficient mice are novel and useful arthritis model with high breeding efficiency.

Research Products

• [Journal Article] IL-1 receptor 1 antagonist-deficient mice develop autoimmune arthritis due to intrinsic activation of IL-17-producing CCR2+Vγ6+γδ T cells (2015)
  • Author(s): Akitsu A, Ishigame H, Kakuta S, Chung S, Ikeda S, Shimizu K, Kubo S, Liu Y, Umemura M, Matsuzaki G, Yoshikai Y, Saijo S, Iwakura Y.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Exacerbation of experimental autoimmune encephalomyelitis in mice deficient for DCIR, an inhibitory C-type lectin receptor. (2015)
  • Author(s): Seno A, Maruhashi T, Kaifu T, Yabe R, Fujikado N, Ma G, Ikarashi T, Kakuta S, Iwakura Y.
  • Journal Title: Exp Anim. Volume: 印刷中
  • NAID: 130005069862
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] IL-1 Receptor Type 2 Suppresses Collagen-Induced Arthritis by Inhibiting IL-1 Signal on Macrophages. (2015)
  • Author(s): Shimizu K, Nakajima A, Sudo K, Liu Y, Mizoroki A, Ikarashi T, Horai R, Kakuta S, Watanabe T, Iwakura Y.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 194(7) Issue: 7 Pages: 3156-3168
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402155
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CCR8 regulates contact hypersensitivity by restricting cutaneous dendritic cell migration to the draining lymph nodes. (2015)
  • Author(s): Yabe R, Shimizu K, Shimizu S, Azechi S, Choi BI, Sudo K, Kubo S, Nakae S, Ishigame H, Kakuta S, Iwakura Y.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 27(4) Issue: 4 Pages: 169-181
  • DOI: 10.1093/intimm/dxu098
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Gene Targeting Study Reveals Unexpected Expression of Brain expressed X-linked 2 in Endocrine and Tissue Stem/progenitor Cells in Mice (2014)
  • Author(s): Keiichi Ito, Satoshi Yamazaki, Ryo Yamamoto, Yoko Tajima, Ayaka Yanagida, Toshihiro Kobayashi, Megumi Kato-Itoh, Shigeru Kakuta, Yoichiro Iwakura, Hiromitsu Nakauchi, Akihide Kamiya,
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 289(43) Issue: 43 Pages: 29892-911
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.580084
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rag2-deficient IL-1 Receptor Antagonist-deficient Mice Are a Novel Colitis Model in Which Innate Lymphoid Cell-derived IL-17 Is Involved in the Pathogenesis (2014)
  • Author(s): Akitsu A, Kakuta S, Saijo S, Iwakura Y.
  • Journal Title: Experimental Animals Volume: 63 Issue: 2 Pages: 235-246
  • DOI: 10.1538/expanim.63.235
  • NAID: 130003391627
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemokine Receptor CCR8 Is Required for Lipopolysaccharide-Triggered Cytokine Production in Mouse Peritoneal Macrophages. (2014)
  • Author(s): Oshio T, Kawashima R, Kawamura YI, Hagiwara T, Mizutani N, Okada T, Otsubo T, Inagaki-Ohara K, Matsukawa A, Haga T, Kakuta S, Iwakura Y, Hosokawa S, Dohi T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9(4) Issue: 4 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0094445
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Stage-specific roles for Cxcr4 signaling in murine hematopoietic stem/progenitor cells in the process of bone marrow repopulation. (2014)
  • Author(s): Lai CY, Yamazaki S, Okabe M, Suzuki S, Maeyama Y, Iimura Y, Onodera M, Kakuta S, Iwakura Y, Nojima M, Otsu M, Nakauchi H.
  • Journal Title: Stem Cells. Volume: - Issue: 7 Pages: 1929-42
  • DOI: 10.1002/stem.1670
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CTRP3 plays an important role in the development of collagen-induced arthritis in mice. (2014)
  • Author(s): Murayama MA, Kakuta S, Maruhashi T, Shimizu K, Seno A, Kubo S, Sato N, Saijo S, Hattori M, Iwakura Y.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 443 Issue: 1 Pages: 42-48
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.11.040
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of a mouse model with down-regulated U50 snoRNA (SNORD50) expression and its organ-specific phenotypic modulation (2013)
  • Author(s): Soeno Y, Fujita K, Kudo T, Asagiri M, Kakuta S, Taya Y, Shimazu Y, Sato K, Tanaka-Fujita R, Kubo S, Iwakura Y, Nakamura Y, Mori S, and Aoba T
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8 Issue: 8 Pages: e72105-e72105
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072105
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] C-Type lectin is an FcRr-coupled receptor that mediates the adjuvanticity of mycobacterial cord factor (2013)
  • Author(s): Miyake Y, Ynmasaki S, et al.
  • Journal Title: Immunity Volume: 38 Issue: 5 Pages: 1050-62
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.03.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vaspin inhibits apoptosis of endothelial cells as a ligand for cell-surface GRP78/VDAC complex. (2013)
  • Author(s): Nakatsuka A
  • Journal Title: Cir Res Volume: 112(5) Issue: 5 Pages: 771-780
  • DOI: 10.1161/circresaha.111.300049
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 遺伝子機能解析ツールとしてのノックアウトマウスの作出とバイオリソース (2013)
  • Author(s): 角田茂
  • Journal Title: 信州医学雑誌 Volume: 61(1) Pages: 3-13
  • NAID: 130004551875
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vaspin is an adipokine ameliorating ER stress in obesity as a ligand for cell-surface GRP78/MTJ-1 complex (2012)
  • Author(s): Nakatsuka A, Wada J, Iseda I, Teshigawara S, Higashio K, Murakami K, Kanzaki M, Inoue K, Terami T, Katayama A, Hida K, Eguchi J, Horiguchi CS, Ogawa D, Matsuki Y, Hiramatsu R, Yagita H, Kakuta S, Iwakura Y, Makino H
  • Journal Title: Diabetes Volume: 61(11) Issue: 11 Pages: 2823-2832
  • DOI: 10.2337/db12-0232
  • NAID: 120005300245
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ノックアウトマウス作製技術の進歩と網羅的作製プロジェクト (2012)
  • Author(s): 角田茂、岩倉洋一郎
  • Journal Title: 生物工学会誌 Volume: 90(9) Pages: 547-549
  • NAID: 110009517325
• [Journal Article] IL-1関連遺伝子ノックアウトマウスライブラリ作製の話 (2012)
  • Author(s): 角田茂
  • Journal Title: 細胞工学 Volume: 31(7) Pages: 779-781
• [Presentation] 疾患モデル動物作製における発生工学の進歩とDOHaD研究への応用の可能性 (2014)
  • Author(s): 角田茂
  • Organizer: 第7回DOHaD寺子屋
  • Place of Presentation: 早稲田大学理工学部（東京）
  • Year and Date: 2014-12-20
  • Invited
• [Presentation] Interleukin-1 receptor type 2 suppresses collagen-induced arthritis by inhibiting interleukin-1 signal on macrophages. (2014)
  • Author(s): Kenji Shimizu, Akiko Nakajima, Katsuko Sudo, Yang Liu, Atsuhiko Mizoroki, Reiko Horai, Shigeru Kakuta, Yoichiro Iwakura.
  • Organizer: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] IL-1 receptor antagonist-deficient mice develop autoimmune arthritis due to an intrinsic defect in IL-17-producing gammadelta T cells. (2014)
  • Author(s): Aoi Akitsu, Shigeru Kakuta, Shinobu Saijo, Yoichiro Iwaura.
  • Organizer: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] 遺伝子改変マウスの作製・バイオリソース化とサイトカインの機能解析 (2014)
  • Author(s): 角田茂
  • Organizer: 平成26年度優駿会
  • Place of Presentation: 東京大学農学部フードサイエンス棟中島董一郎記念ホール（東京）
  • Year and Date: 2014-11-22
  • Invited
• [Presentation] IL-1の負の調節機構の解析とゲノム編集技術による標的遺伝子改変マウス作出の現状 (2014)
  • Author(s): 角田茂
  • Organizer: 東海医学会講演会
  • Place of Presentation: 東海大学医学部（伊勢原）
  • Year and Date: 2014-11-14
  • Invited
• [Presentation] CRISPR/Cas9法による遺伝子改変マウスの作製と今後の展開 (2014)
  • Author(s): 角田茂
  • Organizer: 平成26年度免疫研究シンポジウム
  • Place of Presentation: 水上ホテル聚楽（みなかみ）
  • Year and Date: 2014-11-07 – 2014-11-08
  • Invited
• [Presentation] Interleukin-1 receptor type 2 suppresses collagen-induced arthritis by inhibiting interleukin-1 signal on macrophages. (2014)
  • Author(s): Shimizu K, Nakajima A, Sudo K, Yang L, Mizoroki A, Ikarashi T, Horai R, Kakuta S, Watanabe T, and Iwakura Y.
  • Organizer: Cytokines Down Under in 2014: From Bench to Beyond (ICIS 2014)
  • Place of Presentation: Melbourne
  • Year and Date: 2014-10-26 – 2014-10-29
• [Presentation] 遺伝子欠損マウスを用いたIL-1Raの２つのアイソフォームの機能解析 (2014)
  • Author(s): 五十嵐哲郎、清水謙次、秋津葵、久保幸子、劉陽、中嶋明子、宝来玲子、石亀晴道、松本清司、岩倉洋一郎、久和茂、角田茂
  • Organizer: 第157回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 北海道大学高等教育推進機構（札幌）
  • Year and Date: 2014-09-09 – 2014-09-12
• [Presentation] 新規IL-1シグナル過剰モデルマウスにおける炎症性疾患の発症について (2014)
  • Author(s): 五十嵐哲郎、清水謙次、秋津葵、久保幸子、劉陽、中嶋明子、宝来玲子、石亀晴道、松本清司、岩倉洋一郎、久和茂、角田茂
  • Organizer: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部学友会館「ラフテ」（札幌）
  • Year and Date: 2014-06-19 – 2014-06-20
• [Presentation] IL-1の負の調節因子欠損マウスを用いた新規炎症性疾患モデルマウス作出の試み (2014)
  • Author(s): 五十嵐哲郎、清水謙次、秋津葵、久保幸子、劉陽、中嶋明子、宝来玲子、石亀晴道、松本清司、久和茂、岩倉洋一郎、角田茂
  • Organizer: 日本実験動物科学技術さっぽろ2014（第61回日本実験動物学会総会）
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • Year and Date: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [Presentation] 新規大腸炎モデルRag2<-/->Il1rn<-/->マウスはILC3細胞由来IL-17Aが病態形成に重要な役割を果たしている (2014)
  • Author(s): 秋津葵、角田茂、西城忍、岩倉洋一郎
  • Organizer: 日本実験動物科学技術さっぽろ2014（第61回日本実験動物学会総会）
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • Year and Date: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [Presentation] 遺伝子欠損マウスを用いたインターロイキン-1の負の調節因子の機能解析 (2014)
  • Author(s): 五十嵐哲郎、清水謙次、秋津葵、久保幸子、劉陽、中嶋明子、宝来玲子、石亀晴道、松本清司、岩倉洋一郎、久和茂、角田茂
  • Organizer: 第14回東京大学生命科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 伊藤国際学術研究センター（東京）
  • Year and Date: 2014-04-26
• [Presentation] 遺伝子欠損マウスを用いた炎症性サイトカインの機能解析 (2013)
  • Author(s): 角田茂
  • Organizer: 平成25年度農学生命科学研究科研究交流会
  • Place of Presentation: 弥生講堂（東京）
• [Presentation] ゲノム編集ツールによる新しい発生工学技術と疾患モデル研究の今後の展開 (2013)
  • Author(s): 角田茂
  • Organizer: 平成25年度免疫研究シンポジウム
  • Place of Presentation: ホテルリステル猪苗代（福島）
  • Invited
• [Presentation] 遺伝子欠損マウスを用いたIL-1の負の調節因子群の機能解析 (2013)
  • Author(s): 五十嵐哲郎、清水謙次、秋津葵、久保幸子、劉陽、中嶋明子、宝来玲子、石亀晴道、松本清司、久和茂、岩倉洋一郎、角田茂
  • Organizer: 第156回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 岐阜大学（岐阜）
• [Presentation] 疾患モデルマウスを用いたIL1/IL17ファミリー遺伝子の腸管ポリープ形成における役割 (2013)
  • Author(s): 角田茂、鈴木俊佐、佐々木大和、五十嵐哲郎、渋川茉莉、村山正承、秋津葵、岡江寛明、石亀晴道、松本清司、久和茂、岩倉洋一郎
  • Organizer: 第156回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 岐阜大学（岐阜）
• [Presentation] IL-17-producing gamma-delta T cells are crucial for the development of autoimmune arthritis in IL-1 receptor antagonist-deficient mice. (2013)
  • Author(s): Aoi Akitsu, Harumichi Ishigame, Shigeru Kakuta, Shinobu Saijo, Yoichiro Iwakura
  • Organizer: 15th International Congress of Immunology
  • Place of Presentation: Milan (Italy)
• [Presentation] インターロイキン-1受容体2型欠損マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎の増悪化 (2013)
  • Author(s): 清水謙次、角田茂、溝呂木暁彦、宝来玲子、中嶋明子、岩倉洋一郎
  • Organizer: 第60回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場エポカルつくば（茨城）
• [Presentation] IL-17-producing γδ T cells are crucial for the development of autoimmune arthritis in IL-1 receptor antagonist-deficient mice. (2012)
  • Author(s): Akitsu A, et al.
  • Organizer: 第41回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場、神戸国際展示場、神戸ポートピアホテル（兵庫県）
• [Presentation] 疾患モデルマウスとサイトカイン (2012)
  • Author(s): 角田茂
  • Organizer: 平成24年度免疫研究シンポジウム「自己免疫・アレルギー・炎症性腸疾患の発症機構の解明と治療法の開発」
  • Place of Presentation: 箱根ホテル小涌園（神奈川県）
• [Presentation] 疾患モデルマウスを用いた腸管ポリープ形成におけるIL-17ファミリーの役割 (2012)
  • Author(s): 角田茂ほか
  • Organizer: 日本実験動物科学・技術 九州2012（第59回日本実験動物学会総会）
  • Place of Presentation: 別府国際コンベンションセンター（大分県）
• [Presentation] 腸管ポリープ形成とIL1/IL17の役割
  • Author(s): 角田茂ほか
  • Organizer: 第7回遺伝子栄養学研究会
  • Place of Presentation: 北広島クラッセホテル（北海道）
• [Presentation] 遺伝子変異マウスを用いたIL-17A/Fの消化管における機能の解析
  • Author(s): 角田茂ほか
  • Organizer: 第21回内毒素・LPS研究会
  • Place of Presentation: 東京大学医学部入院棟A（東京都）
  • Invited
• [Remarks] 東京大学大学院農学生命科学研究科実験動物学研究室HP 研究成果
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/jitsudo/publishment.html
• [Remarks] 教員プロフィールデータベース 東京大学大学院農学生命科学研究科
  • URL: http://libcds1.lib.a.u-tokyo.ac.jp/infolib/meta_pub/CsvSearch.cgi