炎症による上皮細胞分化制御の二面性と腫瘍形成機構への関与

• Project/Area Number: 24501314
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Tumor biology
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 石川 智夫 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (70322162)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2012: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: がん / 炎症 / マウスモデル

Research Abstract

本研究では、胃がんモデルマウスのマイクロアレイ解析からこれまでに得られた”炎症によって発現が変化する未分化性に関連した遺伝子”のなかから、腫瘍原性に関与するものをsiRNAとソフトアガーコロニー形成を用いたスクリーニングにより、Noxo1とGna14を炎症性微小環境に依存した発現を示す腫瘍形成促進因子の候補として同定した。
これらの遺伝子の発現は、間質細胞ではなく腫瘍上皮細胞において、炎症性微小環境の作用により発現が亢進していた。また単離した胃上皮細胞では未分化状態で高い発現を示し、分化とともに減少することもわかり、未分化性との関連も示唆された。また、腫瘍原性に対する影響を調べるために、低酸素条件下で培養した胃がん細胞のスフェア形成における役割をsiRNAを用いて調べたところ、Noxo1, Gna14それぞれを阻害した場合にスフェア形成が抑制された。
本年度はNoxo1についてさらに解析を行った。Noxo1はNADPH oxidase organizerで、活性酸素の産生に関与することが知られている。そこで、NADPH oxidaseの阻害剤であるApocyninを胃がんモデルマウスに投与したところ、腫瘍の増殖が抑制されることがわかった。また、NADPH oxidase阻害剤は、Noxo1 siRNAと同様にスフェア形成を阻害することもわかった。Noxo1発現をsiRNAで阻害した際の未分化性マーカーの発現を調べてみるとスフェア形成時の発現パターンが変化していることがわかった。これらの結果はNADPH oxidaseによる活性酸素の産生が細胞の未分化性に関与し、それが腫瘍形成をコントロールしうる可能性を示唆している。現在、Noxo1のコンディショナルノックアウトマウスを作成しており、それにより、Noxo1の腫瘍モデルマウスにおける役割が解析されるものと期待される。

Research Products

• [Journal Article] TNF-a/TNFR1 signaling promotes gastric tumorigenesis through induction of Noxo1 and Gna14 in tumor cells (2014)
  • Author(s): Oshima H, Ishikawa T, Yoshida GJ, et al.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 33 Issue: 29 Pages: 3820-3829
  • DOI: 10.1038/onc.2013.356
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Gastric tumorigenesis by activation of tumor necrosis factor-alpha signaling in bone marrow derived cells (2013)
  • Author(s): Ishikawa, T.
  • Organizer: 第８回研究所ネットワーク国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都大学芝蘭会館（京都府京都市）
• [Presentation] Ishikawa, T., Oshima, H. and Oshima, M. (2013)
  • Author(s): Effects of inflammation on the epithelial differentiation and tumorigenesis
  • Organizer: 3rd International Symposium on Carcinogenic Spiral and International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa
  • Place of Presentation: 金沢エクセルホテル東急（石川県）
• [Presentation] Ishikawa, T., Oshima, H. and Oshima, M. (2013)
  • Author(s): Effects of inflammation on the epithelial differentiation and tumorigenesis
  • Organizer: がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動 合同公開シンポジウム
  • Place of Presentation: 学術総合センター 一橋記念講堂（東京都）
• [Presentation] Ishikawa, T., Oshima, H., Yoshida, G.J., Naoi, K., Ju, X., Maeda, Y., Naka, K., Yamada, Y., Minamoto, Y., Mukaida, N., Saya, S. and Oshima, M. (2013)
  • Author(s): Gastric tumorigenesis by activation of tumor necrosis factor-alpha signaling in bone marrow-derived cells
  • Organizer: The 8th Annual Meeting of Nine Life Science Institutes
  • Place of Presentation: 京都大学士芝蘭会館（京都府）
• [Presentation] Effects of inflammation on the epithelial differentiation and tumorigenesis (2012)
  • Author(s): Ishikawa, T. and Oshima, M.
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌、ホテル札幌芸文館、札幌市教育文化会館（北海道）
• [Remarks] 金沢大学がん進展制御研究所腫瘍遺伝学研究分野
  • URL: http://genetics.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [Remarks] 金沢大学がん進展制御研究所腫瘍遺伝学研究分野
  • URL: http://genetics.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] がんの予防用または治療用物質のスクリーニング法 (2013)
  • Inventor(s): 大島正伸、石川智夫、大島浩子
  • Industrial Property Rights Holder: 大島正伸、石川智夫、大島浩子
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2013-030503
  • Filing Date: 2013-02-20