ベバシズマブの抗腫瘍活性を規定する新規バイオマーカーの探索

• Project/Area Number: 24501358
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Clinical oncology
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 住本 秀敏 帝京大学, 医学部, 講師 (00306838)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石原 聡一郎 帝京大学, 医学部, 講師 (00376443) ; 江口 研二 帝京大学, 医学部, 教授 (30349336) ; 松田 圭二 帝京大学, 医学部, 准教授 (90302728) ; 野澤 慶次郎 帝京大学, 医学部, 講師 (90317686) ; 関 順彦 帝京大学, 医学部, 准教授 (90349374) ; 橋口 陽二郎 帝京大学, 医学部, 教授 (60251253)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2014: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2013: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2012: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: ベバシズマブ / 腫瘍免疫 / STAT3 / 免疫逃避 / 大腸癌 / VEGF / 制御性T細胞

Research Abstract

本年度は昨年度に確立した免疫学的手法を用いて臨床検体の解析(BV投与前後の血漿サイトカイン、末梢血Treg、MDSC、リン酸化STAT3、ELISPOT)を開始した。また千葉県がんセンターより検体の提供を受けたが、検体の輸送に要する時間より各種細胞解析は困難のため、血漿サイトカイン測定に限定した。報告書作成時点で帝京大学症例3例、千葉県がんセンター症例19例の合計22例が登録され、患者背景は、年齢22-81歳(中央値65歳)、M/F=13/9、Stage IVA/IVB=13/9,PS 0/1=19/3,観察期間：0.7-6.2M（中央値3.5M）であり、治療効果判定可能症例15例中、CR/PR/SD/PD=0/6/6/3であった。観察期間中に2名が死亡した。治療効果評価可能例数が少なく、統計解析で結論を導き出すのは困難であるが、現時点で奏効率と相関を認めた血漿サイトカインはVEGFのみであり（PR群 7.64±5.39, SD群 21.02±6.2pg/mL, p=0.013）、IL-8はPR群 10.39±4.56, SD群 92.3±64.7 pg/mL (p=0.085)と1コース終了後に低値のケースで奏効する傾向を示した。一方、IFN-γにおいてはPR群で高値を取る傾向を示した（p=0.013）。免疫抑制性サイトカインIL-6, IL-10, TGF-β1に関しては奏効率別に一定の傾向を示さなかった。また、細胞解析が可能であった帝京大の3症例はすべてPD症例であり、抗原特異的T細胞（ELISPOT）、末梢血Treg, MDSC、単核球核内リン酸化STAT3レベルと治療効果の間に相関は認めなかった。本研究では必要な症例の集積が進まず仮説検証に至らなかったが、一部のサイトカイン値と治療効果の相関を示唆する結果が得られており、仮説の妥当性検討の余地を残すと考察出来る。

Research Products

• [Journal Article] Improvement of cancer immunotherapy by combining molecular targeted therapy (2013)
  • Author(s): Kawakami Y, Yaguchi T, Sumimoto H, Kudo-Saito C, Iwata-Kajihara T, Nakamura S, Miyzaki J, Kawamura N, Hoon Park J, Popivanova B, Tsujikawa T
  • Journal Title: Frontiers in Oncology Volume: 36 Pages: 1-7
  • DOI: 10.3389/fonc.2013.00136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Transplantation of side population cells restores the function of damaged exocrine glands through clusterin (2012)
  • Author(s): Mishima K., Inoue H., Nishiyama T., Mabuchi Y., Amano Y., Ide F., Matsui M., Yamada H., Yamamoto G., Tanaka J., Yasuhara R., Sakurai T., Lee M., Chiba K., Sumimoto H., Kawakami Y., Matsuzaki Y., Tsubota K., Saito I
  • Journal Title: Stem Cells Volume: 30 Issue: 9 Pages: 1925-37
  • DOI: 10.1002/stem.1173
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immune suppression and resistance mediated by constitutive activation of Wnt/β-catenin signaling in human melanoma cells (2012)
  • Author(s): Yaguchi T.
  • Journal Title: J Immunol. Volume: 189 Issue: 5 Pages: 2110-2117
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1102282
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 多重癌症例における合併臓器癌の頻度に関する検討 (2013)
  • Author(s): 住本秀敏、森竜久、斎藤直樹、坂本貴彦、赤川由里、太田修二、藤田佳嗣、市川靖子、関順彦、江口研二
  • Organizer: 第１１回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] STAT3 is an essential regulator of the suppressive functions of tumor-associated macrophages (TAMs) (2013)
  • Author(s): Hidetoshi Sumimoto, Tomoko Iwata-Kajihara, Kiyoshi Takeda, Yutaka Kawakami
  • Organizer: The 72nd Annual Meeting of Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: Yokohama
• [Presentation] Immunosuppression through augmented NF-κB signaling in human ovarian cancer and its reversal by a NF-κB inhibitor (2013)
  • Author(s): Hiroshi Nishio, Tomonori Yaguchi, Hidetoshi Sumimoto, Kazuo Umezawa, Juri Sugiyama, Takashi Iwata, Daisuke Aoki, Yutaka Kawakami
  • Organizer: The 72nd Annual Meeting of Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: Yokohama
• [Presentation] BRAF-MAPK signal inhibits chemokine production; Implication of BRAF-targeted therapy for immunotherapy in melanoma (2012)
  • Author(s): 住本 秀敏
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: さっぽろ芸文館（北海道）
• [Presentation] STK24 in cancer cells is involved in the generation of tumor promoting and immunosuppressive tumor microenvironment (2012)
  • Author(s): 川村 直
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌市教育文化会館（北海道）
• [Presentation] Altered Wnt/β-catenin signal in human melanoma induces immunosuppressive and tumor promoting tumor microenvironment (2012)
  • Author(s): 谷口 知憲
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌市教育文化会館（北海道）
• [Book] The Tumor Immunoenvironment (2013)
  • Author(s): Yutaka Kawakami, Tomonori Yaguchi, Hidetoshi Sumimoto, Chie Kudo-Saito, Nobuo Tsukamoto, Tomoko Iwata-Kajihara, Shoko Nakamura, Hiroshi Nishio, Ryosuke Satomi, Asuka Kobayashi, Mayuri Tanaka, Jeong Hoon Park, Hajime Kamijuku, Takahiro Tsujikawa, and Naoshi Kawamura
  • Total Pages: 745
  • Publisher: Springer