Investigation for the mechanism of anti-cancer drugs resistance and therapeutic strategy in multiple myeloma

• Project/Area Number: 24590224
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Medical pharmacy
• Research Institution: Kinki University
• Principal Investigator: NISHIDA Shozo 近畿大学, 薬学部, 教授 (40208187)
• Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha): TSUBAKI Masanobu 近畿大学, 薬学部, 講師 (30434856)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2014: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2013: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2012: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 抗癌剤耐性 / 分子標的薬 / 多発性骨髄腫 / CAM-DR

Outline of Final Research Achievements

To investigate the underlying mechanisms associated with resistance to anti-cancer drugs, we established anti-cancer drug-resistant multiple myeloma (MM) cell lines. The resistant cell lines overexpressed MDR1 and survivin, or showed decreased Bim expression through activation of Src. In addition, dasatinib reversed the drug-resistance of the drug-resistant cell lines. These findings suggest that Src inhibitors are potentially useful as an anti-MDR agent for the treatment of malignant tumor cells.
As well, These results are summarized as section of presented paper.

Research Products

• [Journal Article] PKC/MEK inhibitors suppress oxaliplatin-induced neuropathy and potentiate the antitumor effects. (2015)
  • Author(s): Tsubaki M, Takeda T, Tani T, Shimaoka H, Suzuyama N, Sakamoto K, Fujita A, Ogawa N, Itoh T, Imano M, Funakami Y, Ichida S, Satou T, Nishida S.
  • Journal Title: Int J Cancer. Volume: In press Issue: 1 Pages: 243-250
  • DOI: 10.1002/ijc.29367
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Overexpression of survivin via activation of ERK1/2, Akt, and NF-κB plays a central role in vincristine resistance in multiple myeloma cells. (2015)
  • Author(s): Tsubaki M, Takeda T, Ogawa N, Sakamoto K, Shimaoka H, Fujita A, Itoh T, Imano M, Ishizaka T, Satou T, Nishida S.
  • Journal Title: Leuk Res. Volume: 39 Issue: 4 Pages: 445-52
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2015.01.016
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Bisphosphonates and statins inhibit expression and secretion of MIP-1α via suppression of Ras/MEK/ERK/AML-1A and Ras/PI3K/Akt/AML-1A pathways. (2015)
  • Author(s): Tsubaki M, Takeda T, Sakamoto K, Shimaoka H, Fujita A, Itoh T, Imano M, Mashimo K, Fujiwara D, Sakaguchi K, Satou T, Nishida S.
  • Journal Title: Am J Cancer Res. Volume: 5 Pages: 168-79
• [Journal Article] Dimethyl fumarate induces apoptosis of hematopoietic tumor cells via inhibition of NF-κB nuclear translocation and down-regulation of Bcl-xL and XIAP. (2014)
  • Author(s): Tsubaki M, Ogawa N, Takeda T, Sakamoto K, Shimaoka H, Fujita A, Itoh T, Imano M, Satou T, Nishida S.
  • Journal Title: Biomed Pharmacother. Volume: 68 Issue: 8 Pages: 999-1005
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2014.09.009
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] By inhibiting Src, verapamil and dasatinib overcome multidrug resistance via increased expression of Bim and decreased expressions of MDR1 and survivin in human multidrug-resistant myeloma cells. (2014)
  • Author(s): Tsubaki M, Komai M, Itoh T, Imano M, Sakamoto K, Shimaoka H, Takeda T, Ogawa N, Mashimo K, Fujiwara D, Mukai J, Sakaguchi K, Satou T, Nishida S
  • Journal Title: Leuk Res Volume: 38 Issue: 1 Pages: 120-130
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2013.10.017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit RANKL- and M-CSF-induced osteoclast formation through the inhibition of ERK1/2 and Akt activation. (2014)
  • Author(s): Tsubaki M, Komai M, Itoh T, Imano M, Sakamoto K, Shimaoka H, Takeda T, Ogawa N, Mashimo K, Fujiwara D, Mukai J, Sakaguchi K, Satou T, Nishida S.
  • Journal Title: J Biomed Sci. Volume: 21 Issue: 1 Pages: 10-10
  • DOI: 10.1186/1423-0127-21-10
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of the tumour necrosis factor-alpha autocrine loop enhances the sensitivity of multiple myeloma cells to anticancer drugs. (2013)
  • Author(s): Tsubaki M, Komai M, Itoh T, Imano M, Sakamoto K, Shimaoka H, Ogawa N, Mashimo K, Fujiwara D, Takeda T, Mukai J, Sakaguchi K, Satou T, Nishida S.
  • Journal Title: Eur J Cancer. Volume: 47 Issue: 17 Pages: 3708-17
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2013.07.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of MDR1 and survivin, and decreased Bim expression mediate multidrug-resistance in multiple myeloma cells. (2012)
  • Author(s): Tsubaki M, Satou T, Itoh T, Imano M, Komai M, Nishinobo M, Yamashita M, Yanae M, Yamazoe Y, Nishida S.
  • Journal Title: Leuk Res. Volume: 36 Issue: 10 Pages: 1315-1322
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2012.07.003
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Bisphospohnates及びstatinsによる多発性骨髄腫でのMIP-1α分泌抑制効果 (2015)
  • Author(s): 椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、藤田 亜里沙、小川 直希、眞下 恵次、藤原 大一朗、山添 譲、阪口 勝彦、石坂 敏彦、西田 升三
  • Organizer: 日本薬学会 第135年会
  • Place of Presentation: 神戸（神戸学院大学）
  • Year and Date: 2015-03-26
• [Presentation] 多発性骨髄腫での薬剤排泄トランスポーターとアポトーシス調節因子の発現調節を介した抗がん剤耐性機序の解明 (2014)
  • Author(s): 椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、藤田 亜梨沙、西田 升三
  • Organizer: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 京都（京都薬科大学）
  • Year and Date: 2014-10-11
• [Presentation] 造血器腫瘍でのインテグリンを介した抗がん剤耐性機序 (2014)
  • Author(s): 上田 絵美、椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、藤田 亜梨沙、西田 升三
  • Organizer: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 京都（京都薬科大学）
  • Year and Date: 2014-10-11
• [Presentation] DMF によるNF-κB 阻害を介した造血器腫瘍でのアポトーシス誘導効果 (2014)
  • Author(s): 橋口 りえ、椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、藤田 亜梨沙、西田 升三
  • Organizer: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 京都（京都薬科大学）
  • Year and Date: 2014-10-11
• [Presentation] Src 阻害に基づく抗がん剤耐性多発性骨髄腫での耐性克服効果 (2014)
  • Author(s): 藤田 亜梨沙、椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、小川 直希、山添 譲、向井 淳治、西田 升三.
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 2014-09-25
• [Presentation] RANK/RANKLによるシグナル伝達因子活性化を介した多発性骨髄腫での抗がん剤耐性獲得機序. (2014)
  • Author(s): 椿 正寛、武田 朋也、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、藤田 亜里沙、眞下 恵次、藤原 大一郎、阪口 勝彦、西田 升三.
  • Organizer: 第18回日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 宮城（仙台市情報・産業プラザ(AER) ホテルメトロポリタン仙台 TKPガーデンシティ仙台）
  • Year and Date: 2014-06-27
• [Presentation] 多発性骨髄腫での抗がん剤多剤耐性獲得機序. (2013)
  • Author(s): 駒居 真紀子、椿 正寛、小川 直希、山添 譲、向井 淳治、西田 升三.
  • Organizer: 日本薬学会 第133年会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] MDR1及びsurvivinの過剰発現とBimの発現低下を介した多発性骨髄腫での多剤耐性獲得機序. (2012)
  • Author(s): 駒居 真紀子、椿 正寛、小川 直希、山添 譲、向井 淳治、西田 升三.
  • Organizer: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 小倉
• [Presentation] Overexpression of MDR1 and survivin, and decreased Bim expression mediate multidrug-resistance in multiple myeloma. (2012)
  • Author(s): 駒居 真紀子、椿 正寛、小川 直希、山添 譲、向井 淳治、西田 升三.
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] 多発性骨髄腫における多剤耐性獲得因子の検討.
  • Author(s): 駒居 真紀子、椿 正寛、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、小川 直希、眞下 恵次、藤原 大一朗、山添 譲、向井 淳治、阪口 勝彦、西田 升三.
  • Organizer: 第60回日本生化学会近畿支部例会
  • Place of Presentation: 大阪大学吹田キャンパス（大阪府吹田市）
• [Presentation] RANK/RANKLによる多発性骨髄腫での抗がん剤耐性獲得機序.
  • Author(s): 椿 正寛、駒居 真紀子、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、小川 直希、眞下 恵次、藤原 大一朗、山添 譲、向井 淳治、西田 升三.
  • Organizer: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府京都市）
• [Presentation] シグナル伝達因子活性化による多発性骨髄腫での抗がん剤耐性獲得機序.
  • Author(s): 駒居 真紀子、椿 正寛、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、小川 直希、眞下 恵次、藤原 大一朗、山添 譲、阪口 勝彦、向井 淳治、西田 升三.
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [Presentation] TNF-alphaオートクライン阻害による抗がん剤殺細胞作用増強効果.
  • Author(s): 西田 升三、椿 正寛、駒居 真紀子、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、小川 直希、眞下 恵次、藤原 大一朗、山添 譲、阪口 勝彦、向井 淳治.
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
• [Presentation] Src阻害を介した多発性骨髄腫での抗がん剤耐性克服機序.
  • Author(s): 小野 優里、椿 正寛、駒居 真紀子、嶌岡 弘高、坂本 洸太郎、小川 直希、眞下 恵次、藤原 大一朗、向井 淳治、阪口 勝彦、西田 升三.
  • Organizer: 第63回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 同志社女子大学京田辺キャンパス（京都府京田辺市）