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エンドセリン受容体シグナルソームの形成を介した2型糖尿病発症メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 24590309
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Research Field General pharmacology
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

堀之内 孝広  北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20307771)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2014-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2013: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2012: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywordsエンドセリン受容体 / インスリン / 骨格筋 / インスリン受容体 / 2型糖尿病 / シグナルソーム
Research Abstract

【背景・目的】エンドセリン-1(ET-1)は,ヒト骨格筋において,インスリン誘発性のグルコース取り込みを抑制することによって,インスリン抵抗性2型糖尿病の発症・進展に関与する。しかしながら,その詳細なメカニズムは不明である。本研究では,ラット骨格筋細胞(L6細胞)を用いて,ET-1によるインスリン・シグナルの抑制性制御機構について検討した。
【方法】L6細胞におけるAktのリン酸化量の変化は,Western blot法を用いて解析した。ETA受容体(ETAR)及びETB受容体(ETBR)のmRNA発現は,RT-PCR法を用いて検出した。内在性に発現するGタンパク質共役型受容体キナーゼ2(GRK2)の機能を阻害するために,アデノウィルスを用いて,GRK2のC末端領域(GRK2-ct)をL6細胞に過剰発現させた。
【結果】L6細胞において,ヒト骨格筋細胞と同様に,ETAR及びETB受容体ETBRのmRNA発現が検出された。L6細胞において,インスリンは,濃度依存的かつ持続的なAkt(308番目のトレオニン残基・473番目のセリン残基)のリン酸化を引き起こした。インスリンによるAktのリン酸化は,PI3キナーゼ阻害薬によって完全に消失した。インスリンによるAktの持続的なリン酸化は,ET-1の後処理によって抑制され,このET-1の抑制作用は,選択的Gq/11タンパク質阻害薬及び選択的ETAR遮断薬によって解除された。さらに,ET-1によるインスリン・シグナルの抑制は,内在性GRK2の機能を阻害するGRK2-ctを過剰発現させることによって解除された。
【考察】骨格筋細胞において,ET-1によるETARの活性化は,インスリンによって誘発されるPI3キナーゼを介したAktのリン酸化をGRK2依存性に抑制することが示唆された。

Report

(2 results)
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Research-status Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2013 2012

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] アデニル酸シクラーゼ/cAMP/プロテインキナーゼA系によるTRPC6チャネルを介したエンドセリンA型受容体作動性Ca2+流入の抑制性制御2013

    • Author(s)
      堀之内孝広,比嘉綱己,青柳裕之,西屋禎,寺田晃士,三輪聡一
    • Journal Title

      北海道医学雑誌

      Volume: 88 Pages: 91-91

    • NAID

      10031165891

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Journal Article] Different binding property of STIM1 and its novel splice variant STIM1L to Orai1, TRPC3, and TRPC6 channels.2012

    • Author(s)
      Horinouchi, T., Higashi, T., Higa, T., Terada, K., Mai, Y., Aoyagi, H.,
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun.

      Volume: 428 Issue: 2 Pages: 252-258

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2012.10.034

    • Related Report
      2012 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Adenylate cyclase-cAMP-protein kinase A signaling pathway inhibits endothelin type A receptor-operated Ca2+ entry mediated via TRPC6 channels2012

    • Author(s)
      Horinouchi T, Higa T, Aoyagi H, Nishiya T, Terada K, Miwa S
    • Journal Title

      J. Pharmacol. Exp. Ther.

      Volume: 340(1) Issue: 1 Pages: 143-151

    • DOI

      10.1124/jpet.111.187500

    • Related Report
      2012 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] エンドセリン-1による骨格筋インスリン・シグナルの抑制性制御機構の解明2013

    • Author(s)
      原田拓弥,堀之内孝広,東恒仁,寺田晃士,比嘉綱己,眞井洋輔,星暁壮,Nepal Prabha,堀口美香,旗手千鶴,三輪聡一
    • Organizer
      第27回北海道薬物作用談話会
    • Place of Presentation
      酪農学園大学,北海道
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 骨格筋細胞におけるエンドセリン受容体を介したインスリン・シグナルの抑制性制御機構の解明2013

    • Author(s)
      堀之内孝広,原田拓弥,東恒仁,寺田晃士,比嘉綱己,眞井洋輔,星暁壮,Nepal Prabha,堀口美香,旗手千鶴,三輪聡一
    • Organizer
      第64回日本薬理学会北部会
    • Place of Presentation
      大雪クリスタルホール,北海道
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Molecular mechanism for suppression of insulin signaling by endothelin-1 in skeletal muscle cells.2013

    • Author(s)
      Takahiro Horinouchi, Takuya Harada, Tsunaki Higa, Tsunehito Higashi, Koji Terada, Akimasa Hoshi, Yosuke Mai, Mika Horiguchi, Prabha Nepal, Chizuru Hatate, Soichi Miwa.
    • Organizer
      13th International Conference on Endothelin
    • Place of Presentation
      筑波大学東京キャンパス,東京
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Negative regulation of endothelin type A receptor-operated TRPC6 channel by adenylate cyclase-cAMP-protein kinase A signaling pathway.2013

    • Author(s)
      Takahiro Horinouchi, Tsunaki Higa, Tsunehito Higashi, Koji Terada, Yosuke Mai, Takuya Harada, Akimasa Hoshi, Mika Horiguchi, Prabha Nepal, Chizuru Hatate, Soichi Miwa.
    • Organizer
      13th International Conference on Endothelin
    • Place of Presentation
      筑波大学東京キャンパス,東京
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 循環動態改善薬の最前線-基礎から臨床応用へ-2012

    • Author(s)
      堀之内孝広
    • Organizer
      第32回日本小児循環動態研究会学術集会
    • Place of Presentation
      北海道大学医学部学友会館「フラテ」,札幌
    • Related Report
      2012 Research-status Report
    • Invited

URL: 

Published: 2013-05-31   Modified: 2019-07-29  

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