金属結合タンパク質メタロチオネインは肥満の性差発現を規定する

• Project/Area Number: 24590771
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Hygiene
• Research Institution: Tokushima Bunri University
• Principal Investigator: 川上 隆茂 徳島文理大学, 薬学部, 助教 (40441589)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2014: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2013: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2012: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 肥満 / 脂肪細胞 / メタロチオネイン / 性差 / Mest / 脂肪肝 / 去勢 / テストステロン / 脂肪組織

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、メタロチオネイン（MT）欠損マウスの易肥満性及びその性差の原因解明のため、まず、雌雄MT欠損および野生型マウスの新生児（生後7日目）の皮下脂肪重量の比較をおこなった。さらに、生後5日目の雌雄のMT欠損および野生型マウスから脂肪細胞の基となる細胞を取り出し、MT遺伝子の（1）脂肪細胞分化に対する関与、（2）脂肪細胞分化過程における制御因子の同定、（3）脂肪細胞分化における性差発現メカニズムを解析した。
結果、MT欠損マウスは野生型マウスと比較して、雌雄とも生後7日目では皮下脂肪組織重量の有意な増加を示したが、性差は認められなかった。このことから、MT欠損は基底レベルにおいて脂肪細胞重量に影響を与える可能性が示唆された。
次に、MT遺伝子の脂肪細胞化分化に対する感受性を検討したところ、雌雄共にMT欠損マウス由来の細胞は野生型細胞と比較して約2.1-3.8倍高かった。さらに、MT欠損マウス由来の雌性の細胞はその雄性より約4.6倍高く、初年度で行った高脂肪食を与えた動物実験と相関していた。また、脂肪細胞化分化の主要制御因子であるC/EBPα, PPARγ2遺伝子発現量は、雌性ではMT欠損マウス由来の細胞で高く、雄性では野生型マウス由来の細胞で増加傾向であった。また、脂肪細胞肥大化因子として知られるMest遺伝子mRNA発現量は、分化誘導後6日をピークに増加したが、その発現量の増加割合はMT欠損マウス由来の細胞でより顕著であったことから、MT遺伝子は脂肪細胞肥大化を司るMestの制御に関与する可能性が示唆された。
以上、MT欠損による易肥満性は、初期増殖促進、分化刺激感受性の増強、およびMest発現の上昇などを介した脂肪細胞化分化促進等によることが示唆された。また、雌性は雄性より高い分化感受性を示したため、性差を規定する因子のさらなる解析が必要と考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Prolonged endoplasmic reticulum stress alters placental morphology and causes low birth weight. (2014)
  • Author(s): Kawakami T, Yoshimi M, Kadota Y, Inoue M, Sato M, Suzuki S.
  • Journal Title: Toxicol Appl Pharmacol. Volume: 275 Issue: 2 Pages: 134-44
  • DOI: 10.1016/j.taap.2013.12.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Obesity and metallothionein. (2013)
  • Author(s): Sato M, Kawakami T, Kadota Y, Mori M, Suzuki S.
  • Journal Title: Curr Pharm Biotechnol. Volume: 14 Pages: 432-40
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cadmium modulates adipocyte functions in metallothionein-null mice. (2013)
  • Author(s): Kawakami T, Nishiyama K, Kadota Y, Sato M, Inoue M, Suzuki S.
  • Journal Title: Toxicol Appl Pharmacol. Volume: 272 Issue: 3 Pages: 625-36
  • DOI: 10.1016/j.taap.2013.07.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Obesity and Metallothionein (2013)
  • Author(s): Sato M, Kawakami T, Kadota Y, Mori M, Suzuki S.
  • Journal Title: Curr Pharm Biotechnol Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Presentation] メタロチオネイン欠損脂肪細胞の分化に対する培地中Phenol redの影響 (2014)
  • Author(s): 鈴木真也、宮井理加、音成尚史、森和俊、佐野智之、 門田佳人、川上隆茂
  • Organizer: フォーラム2014 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: つくば・つくば国際会議場
  • Year and Date: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [Presentation] メタロチオネイン遺伝子欠損マウスの寿命に関する研究 (2014)
  • Author(s): 門田佳人、鳥内有里子、水野雄登、安藝友香、高崎智士、 川上隆茂、佐藤政男、鈴木真也
  • Organizer: フォーラム2014 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: つくば・つくば国際会議場
  • Year and Date: 2014-09-19 – 2014-09-20
• [Presentation] メタロチオネインの欠損が脂肪細胞分化能に与える影響 (2013)
  • Author(s): 門田佳人，中矢誠子，安藝友香，川上隆茂，佐藤政男，鈴木真也
  • Organizer: 日本薬学会 第133年会
  • Place of Presentation: 横浜・パシフィコ横浜
• [Presentation] 脂肪肝発症に対するテストステロンとメタロチオネインの役割 (2013)
  • Author(s): 福岡大樹，川上隆茂，西川裕，門田佳人，佐藤政男，鈴木真也
  • Organizer: 日本薬学会 第133年会
  • Place of Presentation: 横浜・パシフィコ横浜
• [Presentation] 妊娠期における高脂肪食誘導性非アルコール性脂肪肝および小胞体ストレス発現 (2013)
  • Author(s): 山根生江，川上隆茂，坂本健太郎，門田佳人，佐藤政男，鈴木真也
  • Organizer: 日本薬学会 第133年会
  • Place of Presentation: 横浜・パシフィコ横浜
• [Presentation] Changes in macrophage migration and adipokine gene expression induced by cadmium in white adipose tissue of metallothionein-null mice (2012)
  • Author(s): Takashige KAWAKAMI, Kaori Nishiyama, , Jun-ichi TANAKA, Yoshito KADOTA, Masao SATO, Shinya SUZUKI
  • Organizer: The 6th International Congress of Asian Society of Toxicology（ASIATOX-VI）
  • Place of Presentation: 仙台・仙台国際センター
• [Presentation] 高脂肪食誘導性脂肪肝発症におけるテストステロンとメタロチオネインの相互作用の解析 (2012)
  • Author(s): 川上隆茂，西川裕，門田佳人，佐藤政男，鈴木真也
  • Organizer: フォーラム2012 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 名古屋・名古屋観光ホテル
• [Presentation] 脂肪細胞肥大化促進遺伝子Mest は脂肪細胞分化を抑制する (2012)
  • Author(s): 門田佳人，川上隆茂， 鈴木真也
  • Organizer: フォーラム2012 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 名古屋・名古屋観光ホテル
• [Presentation] カドミウム等の金属による脂肪組織における毒性発現 (2012)
  • Author(s): 佐藤政男，川上隆茂，門田佳人，鈴木真也
  • Organizer: 環境省 平成24年度 メチル水銀・カドミウム研究ミーテング
  • Place of Presentation: 東京・東京国際交流館
  • Invited
• [Presentation] 脂肪組織に対するメタロチオネインの役割および微量金属の作用に関する研究
  • Author(s): 川上隆茂
  • Organizer: フォーラム2013 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 福岡・九州大学医学部百年講堂
  • Invited
• [Presentation] マウスの白色脂肪組織、肝臓および骨格筋における糖・脂質代謝関連遺伝子発現の性差に関する研究
  • Author(s): 門田佳人、川上隆茂、高崎智士、佐藤政男、鈴木真也
  • Organizer: フォーラム2013 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 福岡・九州大学医学部百年講堂
• [Presentation] メタロチオネイン欠損マウスの高脂肪食誘導性脂肪肝発症におけるテストステロンの影響
  • Author(s): 川上隆茂、福岡大樹、門田佳人、佐藤政男、鈴木真也
  • Organizer: フォーラム2013 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • Place of Presentation: 福岡・九州大学医学部百年講堂
• [Presentation] 高脂肪食誘導性脂肪肝に対するテストステロンの脂肪肝抑制作用およびメタロチオネインの役割
  • Author(s): 川上隆茂、福岡大樹、門田佳人、佐藤政男、鈴木真也
  • Organizer: メタルバイオサイエンス研究会2013
  • Place of Presentation: 静岡・静岡県立大学
• [Presentation] 雌性メタロチオネイン欠損マウスにおける高脂肪食摂取誘導性脂肪肝と脂質代謝の経時的変化
  • Author(s): 川上隆茂、三浦 彩、門田佳人、佐藤政男、鈴木真也
  • Organizer: メタルバイオサイエンス研究会2013
  • Place of Presentation: 静岡・静岡県立大学
• [Presentation] 培養脂肪細胞分化系におけるメタロチオネインの発現とその機能に関する研究
  • Author(s): 門田 佳人、安藝 友香、鳥内 有里子、川上 隆茂、佐藤 政男、鈴木真也
  • Organizer: メタルバイオサイエンス研究会2013
  • Place of Presentation: 静岡・静岡県立大学
• [Presentation] Possible inhibitory function of Metallothionein in Obesity
  • Author(s): Shinya Suzuki, Takashige Kawakami, Satoshi Takasaki, Yoshito Kadota, Masao Sato
  • Organizer: X ISTERH 2013
  • Place of Presentation: Keio Plaza Hotel Tokyo in Tokyo, Japan.
  • Invited
• [Presentation] 持続的小胞体ストレスによる低体重仔発症と胎盤形態変化
  • Author(s): 川上隆茂、吉見允貴、土山小夜、門田佳人、佐藤政男、鈴木真也
  • Organizer: 日本薬学会 第134年会
  • Place of Presentation: 熊本・熊本市総合体育館
• [Presentation] 雌性メタロチオネイン欠損マウスにおける高脂肪食摂取誘導性脂肪肝と脂質代謝遺伝子の発現変動
  • Author(s): 川上隆茂、三浦彩、鈴江健太、門田佳人、佐藤政男、鈴木真也
  • Organizer: 日本薬学会 第134年会
  • Place of Presentation: 熊本・熊本市総合体育館
• [Presentation] In vitro脂肪細胞分化モデルにおけるメタロチオネインの発現とその機能に関する研究
  • Author(s): 鳥内有里子、門田佳人、川上隆茂、佐藤政男、鈴木真也
  • Organizer: 日本薬学会 第134年会
  • Place of Presentation: 熊本・熊本市総合体育館
• [Book] 生体の化学 細胞の分子構造と機能-核以外の細胞小器官 (2012)
  • Author(s): 佐藤政男，川上隆茂，門田佳人，鈴木真也
  • Total Pages: 2
  • Publisher: 医学書院
• [Remarks] 徳島文理大学 公衆衛生学講座HP
  • URL: http://p.bunri-u.ac.jp/lab11/
• [Remarks] 徳島文理大学薬学部 公衆衛生学講座
  • URL: http://p.bunri-u.ac.jp/lab11/
• [Remarks] 徳島文理大学薬学部 公衆衛生学講座
  • URL: http://p.bunri-u.ac.jp/lab11/