肝細胞CTGFによる肝線維化・肝発癌制御機構の解明

• Project/Area Number: 24590971
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 小玉 尚宏 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (10623275)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 巽 智秀 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20397699) ; 竹原 徹郎 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70335355)
• Project Period (FY): 2012
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2013: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2012: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: CTGF / 肝繊維化 / 肝癌

Research Abstract

肝線維化は慢性肝炎/肝硬変の中心的病態であるが、その制御機構は複雑で未だ不明な点が多い。これまでに我々は肝細胞p53が肝線維化に促進的に働く事を同定し、p53依存的に肝細胞から産生される液性因子の一つにconnective tissue growth factor(CTGF)があることを報告した。このCTGFは腎臓・肺等の臓器の線維化を制御しており肝線維化への関与も想定されているが、CTGFを全身で欠損したマウスは胎生致死であることからこれまで詳細な解析は行われていない。そこで本研究課題においては肝臓における肝細胞由来CTGFの意義を解明するため、肝細胞特異的CTGF欠損マウスの作成を試みた。Ab-CreトランスジェニックマウスとFloxed CTGFマウスの交配により肝細胞特異的CTGF欠損マウス(Ab-Cre Tg/+ ; CTGFfl/fl)を作成した。このマウスは正常に発育し、6週令でのマクロの解析において肝に異常を認めず、また生化学所見においても異常を認めなかった。次に、MX1-CreトランスジェニックマウスとFloxed CTGFマウスの交配により、poly I:C誘導性肝細胞特異的CTGF欠損マウス(MX1-Cre Tg/+ ; CTGFfl/fl)を作成した。このマウスも正常に発育し、poly I:C刺激により肝細胞でのCTGF遺伝子欠損を誘導したが肝に明らかな表原型を呈さなかった。これらのことから肝細胞からのCTGF産生は肝臓の発生や恒常性の維持においては必須ではないことが明らかとなった。今後はこれらKOマウスに対して種々の肝線維化モデルを用いて検討を行っていく必要があると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Mcl-1 and Bcl-xL regulate Bak/Bax-dependent apoptosis of the megakaryocytic lineage at multistages (2012)
  • Author(s): Kodama T, et al.
  • Journal Title: Cell Death and Differentiation Volume: (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bak deficiency inhibits liver carcinogenesis : a causal link between apoptosis and carcinogenesis (2012)
  • Author(s): Hikita H, Kodama T, et al.
  • Journal Title: Journal of Hepatology Volume: 57 Pages: 92-100
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interferon-α suppresses hepatitis B virus enhancer II activity via the protein kinase C pathway (2012)
  • Author(s): Nawa T, Kodama T, et al.
  • Journal Title: Virology Volume: 432 Pages: 452-459
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肝細胞アポトーシス持続による肝発癌誘導は抗酸化剤で抑制される (2012)
  • Author(s): 疋田隼人、小玉尚宏、他
  • Organizer: 第19回肝細胞研究会
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 2012-06-29
• [Presentation] 肝細胞p53による肝線維化誘導機構の解析 (2012)
  • Author(s): 小玉尚宏、他
  • Organizer: 第48回日本肝臓学会
  • Place of Presentation: 石川県金沢市
  • Year and Date: 2012-06-08
• [Presentation] C型肝炎における肝メチル化の定量的評価 (2012)
  • Author(s): 清水聡、小玉尚宏、他
  • Organizer: 第48回日本肝臓学会
  • Place of Presentation: 石川県金沢市
  • Year and Date: 2012-06-08
• [Presentation] ミトコンドリア介在性アポトーシスによる成熟肝細胞の恒常性制御機構の解明 (2012)
  • Author(s): 小玉尚宏、他
  • Organizer: 第48回日本肝臓学会
  • Place of Presentation: 石川県金沢市
  • Year and Date: 2012-06-07
• [Presentation] 抗てんかん薬カルバマゼピンによる肝切除後肝再生促進機構の解析 (2012)
  • Author(s): 川口司、小玉尚宏、他
  • Organizer: 第48回日本肝臓学会
  • Place of Presentation: 石川県金沢市
  • Year and Date: 2012-06-07
• [Presentation] 肝細胞のアポトーシスによる酸化ストレス発生と肝発癌 (2012)
  • Author(s): 疋田隼人、小玉尚宏、他
  • Organizer: 第48回日本肝臓学会
  • Place of Presentation: 石川県金沢市
  • Year and Date: 2012-06-07
• [Presentation] 自己免疫性肝炎におけるNKT細胞の関与 (2012)
  • Author(s): 西尾久美子、小玉尚宏、他
  • Organizer: 第48回日本肝臓学会
  • Place of Presentation: 石川県金沢市
  • Year and Date: 2012-06-07
• [Presentation] Ras経路が活性化されている肝細胞癌においてSTAT3シグナルは有用な治療ターゲットとなりうる (2012)
  • Author(s): 重川稔、小玉尚宏、他
  • Organizer: 第48回日本肝臓学会
  • Place of Presentation: 石川県金沢市
  • Year and Date: 2012-06-07
• [Presentation] Bid and Bim are essential regulators involving the intrinsic pathway of apoptosis in hepatocytes in the absence of antiapoptotic Bcl-2 family proteins (2012)
  • Author(s): 小玉尚宏、他
  • Organizer: Digestive Disease Week 2012
  • Place of Presentation: 米国サンディエゴ市
  • Year and Date: 2012-05-22