肝癌の分子標的治療におけるＶｉｔａｍｉｎ Ｋ２アジュバント効果の基礎的研究

• Project/Area Number: 24590982
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: Saga University
• Principal Investigator: 水田 敏彦 佐賀大学, 医学部, 講師 (80253607)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 尾崎 岩太 佐賀大学, 学内共同利用施設等, 准教授 (80214120)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2014: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2013: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2012: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: Vitamin K2 / Sorafenib / Hepatocellular carcinoma

Research Abstract

【低酸素誘導因子(HIF-1)誘導によるsorafenib抵抗性に対するvitamin K2(VK2)の効果の検討】
肝癌のsorafenib抵抗性の原因として低酸素誘導因子（HIF）が関与する。我々は肝癌細胞Huh7においてprotein kinase C(PKC)刺激剤TPAがHIF活性化を3倍増強することを見出した。PKC活性を抑制するVK2はPKCによるHIF活性化を濃度依存性に抑制した。さらにPKCによるHIF活性化にはPKCδが関与していた（投稿中）。次にsorafenibによる肝癌細胞増殖抑制作用は低酸素環境下で減弱するが、VK2によりその増殖抑制が回復することを確認した。PKCδ阻害剤でも同様の作用がみられ、PKCδの関与が示唆された。以上より、VK2は低酸素下でのsorafenib抵抗性を解除する作用を持ち、この作用はPKCδを介している可能性が示唆された。
【進行肝細胞癌に対するsorafenib+VK2併用療法の検討】
sorafenib+VK2(45mg/日)群（SK群）13例と、ケースマッチさせたsorafenib単独治療（S群）26例を対象とし、抗腫瘍効果(ORR: objective response rate, DCR: disease control rate)、無増悪期間(TTP)、全生存期間(OS)および有害事象(AE)について比較検討した。ORRはSK群9.1％、S群9.1％、DCRはSK群45.5％、S群43.3％と有意差なく、TTPに関してもSK群1.8、S群2.0ヶ月(中央値)と有意差は認めなかった。しかしSK群に長期生存者が多く、OSでは有意にSK群で良好であった(p<0.05)。AEに関してはgrade3以上のものがSK群で有意に少なかった(p<0.05)。以上より、進行肝細胞癌に対するsorafenib＋VK2併用療法はsorafenib単独と比較しOSを延長させ、grade3以上のAEを減少させる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Control of a tumor suppressor PDCD4: Degradation mechanisms of the protein in hepatocellular carcinoma cells (2014)
  • Author(s): Matsuhashi S, Hamajima H, Xia JH, Zhang H, Mizuta T, Anzai K, Ozaki I
  • Journal Title: Cell Signal Volume: 26 Issue: 3 Pages: 603-610
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2013.11.038
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The role of PKC isoforms in the inhibition of NF-κB activation by vitamin K2 in human hepatocellular carcinoma cells. (2012)
  • Author(s): Xia J, Matsuhashi S, Hamajima H, Iwane S, Takahashi H, Eguchi Y, Mizuta T, Fujimoto K, Kuroda S, Ozaki I.
  • Journal Title: J Nutr Biochem Volume: 23 Issue: 12 Pages: 1668-1675
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2011.11.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Skin toxicities and survival in advanced hepatocellular carcinoma patients treated with sorafenib. (2012)
  • Author(s): Otsuka T, Eguchi Y, Kawazoe S, Yanagita K, Ario K, Kitahara K, Kawasoe H, Kato H, Mizuta T
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 42 Issue: 9 Pages: 879-886
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.00991.x
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Factors associated with long-term administration of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (2014)
  • Author(s): Chika Tsuji, Saori Kamachi, Shunya Nakashita, Yasushi Ide, Taiga Otsuka, Iwata Ozaki, Toshihiko Mizuta
  • Organizer: APASL Liver Week 2014
  • Place of Presentation: Brisbane
• [Presentation] Adjuvant effect of administration of vitamin K2 combined with sorafenib in subjects with advanced hepatocellular carcinoma (2013)
  • Author(s): Shunya Nakashita, Taiga Otsuka, Chika Tsuji, Saori Kamachi, Yasushi Ide, Seiji Kawazoe, Yuichiro Eguchi, Iwata Ozaki, Toshihiko Mizuta
  • Organizer: ILCA 2013
  • Place of Presentation: Washington DC
• [Presentation] A scoring method for management of sorafenib after radiological progression in advanced hepatocellular carcinoma (2013)
  • Author(s): Taiga Otsuka, Kimihiko Yanagita, Shunya Nakashita, Keisuke Ario, Hiroaki Kawasoe, Seiji Kawazoe, Kenji Kitahara, Hiroyuki Kato, Yuichiro Eguchi, Toshihiko Mizuta
  • Organizer: ILCA 2013
  • Place of Presentation: Washington DC
• [Presentation] Mitogen- and phosphorylation site-specific degradation mechanisms of tumor suppressor PDCD4 in human HCC cells (2013)
  • Author(s): Iwata Ozaki, Hiroshi Hamajima, Jinghe Xia, Jingyan Qi, Toshihiko Mizuta, Keizo Anzai, Sachiko Matsuhashi
  • Organizer: AASLD 64rd The Liver Meeting 2013
  • Place of Presentation: Washington DC
• [Presentation] 進行肝細胞癌に対する化学療法におけるビタミンK2のアジュバント効果 (2013)
  • Author(s): 中下俊哉、蒲池紗央里、小平俊一、岩根紳治、井手康史、大塚大河、江口有一郎、川添聖治、安西慶三、尾崎岩太、水田敏彦
  • Organizer: 第49回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Protein kinase C(PKC)による低酸素誘導HIF-1誘導増強効果とVitamin K２による調節 (2013)
  • Author(s): Jinghe Xia、尾崎岩太、Jingyan Qi、桑代卓也、岩根紳治、井手康史、江口有一郎、水田敏彦、安西慶三、松橋幸子
  • Organizer: 第49回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 根治的治療不応肝細胞癌に対する集学的治療戦略 (2013)
  • Author(s): 大塚大河、川添聖治、水田敏彦
  • Organizer: 第40回日本肝臓学会西部会
  • Place of Presentation: 岐阜
• [Presentation] 進行肝細胞癌に対するソラフェニブ治療におけるビタミンK２併用の効果 (2013)
  • Author(s): 中下俊哉、小平俊一、蒲池紗央里、岩根紳治、井手康史、大塚大河、江口有一郎、川添聖治、尾崎岩太、水田敏彦
  • Organizer: 第49回日本肝癌研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 進行肝細胞癌に対するソラフェニブ＋ビタミンK2併用療法 (2013)
  • Author(s): 中下俊哉、小平俊一、蒲池紗央里、岩根紳治、井手康史、大塚大河、江口有一郎、川添聖治、尾崎岩太、水田敏彦
  • Organizer: 第7回日本肝がん分子標的治療研究会
  • Place of Presentation: 岐阜
• [Presentation] Continuation of sorafenib therapy beyond radiological progression in patients with advanced hepatocellular carcinoma. (2012)
  • Author(s): Taiga Otsuka, Seiji Kawazoe, Yuichiro Eguchi, Kimihiko Yanagita, Keisuke Ario, Kenji Kitahara, Hiroyuki Kato, Toshihiko Mizuta
  • Organizer: 6th ILCA Annual Conference
  • Place of Presentation: Berlin, Germany
• [Presentation] Safety and efficacy of sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma according to Child-Pugh class. (2012)
  • Author(s): Saori Kamachi, Taiga Otsuka, Seiji Kawazoe, Yuichiro Eguchi, Kimihiko Yanagita, Keisuke Ario, Hiroaki Kawasoe, Toshihiko Mizuta
  • Organizer: 6th ILCA Annual Conference
  • Place of Presentation: Berlin, Germany
• [Presentation] Sorafenib versus hepatic arterial infusion chemotherapy for treatment of advanced hepatocellular carcinoma: a comparison of efficacy. (2012)
  • Author(s): Shunya Nakashita, Taiga Otsuka, Seiji Kawazoe, Yuichiro Eguchi, Saori Kamachi, Hiroshi Isoda, Takumi Akiyama, Hirokazu Takahashi, Shinji Iwane, Masaru Fujimoto, Iwata Ozaki, Toshihiko Mizuta
  • Organizer: 6th ILCA Annual Conference
  • Place of Presentation: Berlin, Germany
• [Presentation] 高齢者肝癌に対するsorafenib療法の安全性および有用性 (2012)
  • Author(s): 中下俊哉、岡田倫明、磯田広史、岩根紳治、高橋宏和、大塚大河、江口有一郎、川添聖治、尾崎岩太、水田敏彦
  • Organizer: 第98回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 肝細胞癌でのNF-κB活性化におけるprotein kinase C isoformの役割 (2012)
  • Author(s): 尾崎岩太、夏京合、松橋幸子、斉女青言、岩根紳治、高橋宏和、江口有一郎、水田敏彦
  • Organizer: 第48回日本肝臓学会総会
  • Place of Presentation: 金沢
• [Presentation] 肝細胞癌に対するソラフェニブ療法とリザーバー動注療法（New FP療法）に関する比較検討 (2012)
  • Author(s): 中下俊哉、岡田倫明、磯田広史、高橋宏和、岩根紳治、大塚大河、江口有一郎、川添聖治、尾崎岩太、水田敏彦
  • Organizer: 第54回日本消化器病学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Vitamin K2 inhibits HIF-1α activity by suppressing PKC-δ in normoxic but not hypoxic level in hepatocellular carcinoma cells. (2012)
  • Author(s): Xia JingHe、尾崎岩太、松橋幸子、斉ジンヤン、岩根紳治、高橋宏和、江口有一郎、水田敏彦、安西慶三
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] 肝癌に対するソラフェニブ療法における予後に関する治療前の因子についての検討：佐賀県多施設共同研究 (2012)
  • Author(s): 大塚大河、江口有一郎、川添聖治、柳田公彦、有尾啓介、北原賢二、川副広明、加藤浩之、水田敏彦
  • Organizer: 第48回日本肝癌研究会
  • Place of Presentation: 金沢