上皮間葉転換早期相を焦点とする急性肺損傷発症機構の解明と新規治療法の探索

• Project/Area Number: 24591171
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Respiratory organ internal medicine
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: 柳 重久 宮崎大学, 医学部, 助教 (60404422)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三好 かほり 宮崎大学, 医学部, 医員 (50573375) ; 坪内 拡伸 宮崎大学, 医学部, 医員 (60573988) ; 松元 信弘 宮崎大学, 医学部, 助教 (70418838)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2012: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 急性肺損傷 / Pten

Research Abstract

急性肺損傷(acute lung injury; ALI)は、敗血症など種々の病態を誘因として発症し、急速に重篤な呼吸不全に陥る難治性疾患である。既存の薬物療法に有効性はなく、死亡率40%以上と高い致死率を呈することから、同病態の解明と有効な治療法の開発は急務の医療課題である。正常肺では、AECが互いにタイトに結合した強固なバリアー(AECバリアー)として存在し、液性成分や蛋白質が肺胞腔内に滲みださないように隔てている。従来、ALIの進行には、肺損傷に伴うAECアポトーシスによる同細胞の肺胞壁からの脱落が重要で、高度の肺損傷によりAEC脱落が広範囲な場合にはAECバリアーを修復しきれずに非可逆性の肺線維化に陥るとされ、急性肺損傷の程度が予後に関わるとされていた。本研究は、ALIにおける上皮Ptenの役割を解明し、AEC分化制御・AECバリアー保持・AECバリアー再構築を焦点とするALIに対する有効な治療戦略を構築することを目的とする。前年度までに、AEC特異的Pten欠損マウスを用いて肺損傷後タイトジャンクションの構成蛋白発現動態、肺損傷後細胞外マトリックスリモデリングの変化を解析し、肺上皮Pten発現が上皮間のタイトジャンクション発現や基底膜の維持に必須であることを明らかにした。今年度はヒト肺上皮細胞株を用い、レンチウイルスにてWT-Pten遺伝子、DN-Pten遺伝子を導入し、TGF-beta処理前後の経上皮電気抵抗の変化を解析した。その結果、WT-Pten遺伝子導入細胞株ではTGF-beta処理後のタイトジャンクション機能が保持されていたのに対し、DN-Pten遺伝子導入細胞株ではTGF-beta処理後のタイトジャンクション機能が著明に荒廃していた。以上の結果から肺上皮Pten発現が肺損傷時の上皮バリア統合性の保持に重要であることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Epithelial Pten controls acute lung injury and fibrosis by regulating alveolar epithelial cell integrity (2013)
  • Author(s): Miyoshi K, Yanagi S, Kawahara K, Nishio M, Tsubouchi H, Imazu Y, Koshida R, Matsumoto N, Taguchi A, Yamashita S, Suzuki A, Nakazato M
  • Journal Title: Am J Respir Crit Care Med Volume: 187 Issue: 3 Pages: 262-275
  • DOI: 10.1164/rccm.201205-0851oc
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A possible role of galectin-9 in the pulmonary fibrosis of patients with interstitial pneumonia. (2013)
  • Author(s): Matsumoto N, Katoh S, Yanagi S, Arimura Y, Tokojima M, Ueno M, Hirashima M, Nakazato M.
  • Journal Title: Lung Volume: 191 Issue: 2 Pages: 191-198
  • DOI: 10.1007/s00408-012-9446-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical usefulness of the two-question assessment tool for depressive symptoms in Japanese patients with chronic obstructive pulmonary disease. (2013)
  • Author(s): Arimura Y, Yamazaki S, Yanagi S, Matsumoto N, Takegami M, Hayashino Y, Fukuhara S, Nakazato M.
  • Journal Title: Lung Volume: 191 Issue: 1 Pages: 101-107
  • DOI: 10.1007/s00408-012-9437-1
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Lung Epithelial Pten Controls Epithelial Barrier Integrity in vitro and in vivo (2013)
  • Author(s): Shigehisa Yanagi
  • Organizer: European respiratory society annual congress
  • Place of Presentation: バルセロナ
• [Presentation] 肺胞上皮細胞Ptenの 上皮バリアー統合性に対する役割の解析 (2013)
  • Author(s): 柳重久
  • Organizer: 第53回日本呼吸器学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Epithelial Pten controls acute lung injury and fibrosis by regulatiug intercellular junctional integrity and EMT. (2012)
  • Author(s): Yanagi S, Miyoshi K, Tsubouchi H, Matsumoto N, Nakazato M
  • Organizer: European Respiratory Society Annual Congress 2013
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
• [Presentation] Ghrelin ameliorates bleomycin-induced acute lung injury by protecting alveolar epithelial cells and suppressing lung inflammation. (2012)
  • Author(s): Yanagi S, Imazu Y, Miyoshi K, Tsubouchi H, Matsumoto N, Nakazato M
  • Organizer: European Respiratory Society Annual Congress 2013
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
• [Presentation] Rikkunshito ameliorates bleomycin-induced lung injury in mice. (2012)
  • Author(s): Tsubouchi H, Yanagi S, Iizuka S, Mogami S, Miyoshi K, Matsumoto N, Nakazato M
  • Organizer: European Respiratory Society Annual Congress 2013
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
• [Presentation] Epithelial Pten controls acute lung injury and fibrosis by regulating intercellular junctional integrity and EMT. (2012)
  • Author(s): Yanagi S, Miyoshi K, Kawahara K, Tsubouchi H, Matsumoto N, Yamashita S, Suzuki A, Nakazato M
  • Organizer: 17th World Congress on Advances in Oncology and 15th International Symposium on Molecular Medicine
  • Place of Presentation: Hersonissos, Crete , Greece
  • Invited