ヘルペスウイルス誘導性特発性肺線維症の発症機序とガレクチン９による制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number	24591181
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Research Field	Respiratory organ internal medicine
Research Institution	Kinki University
Principal Investigator	渡部明子近畿大学, 医学部, 助教 (40610001)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	義江修近畿大学, 医学部, 教授 (10166910) 中山隆志近畿大学, 薬学部, 教授 (60319663)
Project Period (FY)	2012-04-01 – 2014-03-31
Project Status	Discontinued (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help	¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000) Fiscal Year 2014: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2013: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000) Fiscal Year 2012: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords	特発性肺線維症 / ヘルペスウイルス（EBV） / ガレクチン９ / IL-27 / 上皮間葉移行(EMT) / M2マクロファージ
Research Abstract	近年、特発性肺線維症（IPF）の9割にEBウイルス（EBV）を始めとしたヘルペスウイルス感染が報告され、ヘルペスウイルスのIPF発症・増悪化への関与が示唆されている。IPFは肺上皮細胞の障害に伴う慢性炎症を基盤とする難治性疾患であり、筋線維芽細胞が産生する細胞外基質の過剰沈着を主体とする。しかしその病態発症機序については未だ不明な点が多い。ガレクチン9（Gal-9）は上記肺線維症の発症要因とされる炎症促進作用や細胞外基質産生誘導能を有するβ-ガラクトシド認識結合タンパクである。本研究ではこのGal-9がヘルペスウイルス感染肺上皮細胞に強く発現したことから、EBVに相同性の高いマウスγヘルペスウイルス（MHV68）による肺線維症モデルを構築し、Gal-9の肺線維化における役割を解析してきた。本年度までに肺線維症モデルマウスを構築し、Gal-9欠損マウスではMHV68感染による炎症反応および肺線維化が著しく軽減されることを明らかにした。さらにMHV68感染後の野生型マウス肺で検出されたIL-27の発現がGal-9欠損マウスで顕著に低下していたため、IL-27に対する中和抗体をMHV68感染後の野生型マウスに連続投与したところ、感染後の肺に認められた一連のケモカイン発現上昇および炎症細胞亜集団の浸潤が劇的に抑制された。また組織学的解析およびハイドロキシプロリン量測定によりMHV68誘導性の肺線維化もIL-27中和抗体投与により有意に抑制された。以上のことから、Gal-9に制御されるIL27が肺線維化を抑制するための治療標的分子となる可能性を示した。