ヒト試料を用いたアバタセプト（ＣＴＬＡ４－Ｉｇ）のリウマチ治療効果発現機序の解明

• Project/Area Number: 24591453
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 松谷 隆治 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (70372290)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村上 美帆 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (30595591) ; 西本 憲弘 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (80273663)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2014: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2013: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2012: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 関節リウマチ

Research Abstract

アバタセプト（CTLA4-Ig）は、CD28共刺激シグナルを阻害し、T細胞の活性化を抑制する抗リウマチ薬である。しかしながら、その作用機構は十分に理解されていない。本研究では、アバタセプトの作用機序を明らかにするため、生物学的製剤未治療のRA患者に対するアバタセプトの有効性と安全性の検討（ABROAD試験）登録患者のT細胞サブセットおよびサイトカイン量を治療前後で比較検討した。アバタセプト治療前、治療後24週のRA患者の全血より末梢血単核球を単離し、T細胞およびB細胞の細胞表面マーカーとそれらの活性化の程度をFACS解析により調べた。さらに、リンパ球サブセットである制御性T細胞（CD4+CD25+Foxp3+）、Th1（CD4+IFNγ+）、Th2（CD4+IL-4+）およびTh17（CD4+IL-17+）の変化を明らかにした。同時に、血漿中のサイトカイン（IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNFおよびIFNγ）を定量した。健常人においても同様にリンパ球サブセットとサイトカインプロファイルを調べた。その結果、アバタセプト治療はCD4+T細胞中の活性化したCD25+ T細胞の割合とその発現を低下させることが分かった。制御性T細胞の割合も治療後低下していた。Th2およびTh17細胞の割合はいずれも健常人に比較して治療前に有意に増加していた。Th1およびTh2細胞は治療前後で差がなく、一方でTh17細胞は治療後有意に減少した。治療前の血漿中IL-6量は健常人と比較して有意に高く、他のサイトカイン量も高い傾向を示した。アバタセプト治療後24週では、IL-4、IL-6、IL-10およびTNFが低下した。これらの結果から、アバタセプトはT細胞の活性化を抑制し、IL-6とTh17細胞を低下させることが明らかになった。

Research Products

• [Presentation] Abatacept treatment suppresses T cell activation in anti-cyclic citrullinated peptide antibody (ACPA) positive RA patients but not in ACPA negative patients (2013)
  • Author(s): Matsutani T
  • Organizer: EULAR 2013
  • Place of Presentation: Madrid, Spain
• [Presentation] Changes in cytokine profiles in rheumatoid arthritis patients during Abatacept treatment (2013)
  • Author(s): Murakami M
  • Organizer: EULAR 2013
  • Place of Presentation: Madrid, Spain
• [Presentation] アバタセプト治療は抗環状シトルリン化ペプチド抗体陽性RA患者の活性化T細胞を抑制する (2013)
  • Author(s): 松谷隆治
  • Organizer: 第５７回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] 抗環状シトルリン化ペプチド抗体陽性RA患者におけるT細胞の活性化 (2013)
  • Author(s): 村上美帆
  • Organizer: 第５７回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] Abatacept treatment suppresses T cell activation in anti-cyclic citrullinated peptide antibody (ACPA) positive RA patients but not in ACPA negative RA patients (2013)
  • Author(s): Matsutani T, Murakami M, Sekiguchi M, Matsui K, Kitano M, Namiki M, et al.
  • Organizer: EULAR 2013
  • Place of Presentation: Madrid, Spain
• [Presentation] Changes in cytokine profiles in rheumatoid arthritis patients during abatacept treatment (2013)
  • Author(s): Murakami M, Matsutani T, Sekiguchi M, Matsui K, Kitano M, Namiki M, et al.
  • Organizer: EULAR 2013
  • Place of Presentation: Madrid, Spain
• [Presentation] 抗環状シトルリン化ペプチド抗体陽性RA患者におけるT細胞の活性化 (2013)
  • Author(s): 村上美帆、松谷隆治、李穎、關口昌弘、松井聖、北野将康、大村浩一郎、井村嘉孝、藤井隆夫、黒岩孝則、中原英子、前田恵治、村上孝作、川人豊、三森経世、佐野統、西本憲弘
  • Organizer: 第57回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館，京都
• [Presentation] アバタセプト治療は抗環状シトルリン化ペプチド抗体陽性RA患者の活性化T細胞を抑制する (2013)
  • Author(s): 松谷隆治、村上美帆、李穎、關口昌弘、松井聖、北野将康、大村浩一郎、井村嘉孝、藤井隆夫、黒岩孝則、中原英子、前田恵治、村上孝作、川人豊、三森経世、佐野統、西本憲弘.
  • Organizer: 第57回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会館，京都
• [Presentation] Abatacept (CTLA4-Ig) suppresses T cell activation and reduces Th17 cells as wellas plasma IL-6 in patients with rheumatoid arthritis (2012)
  • Author(s): Matsutani T, Li Y, Murakami M, Lee HM, Aoki C, Sekiguchi M, et al.
  • Organizer: EULAR 2012
  • Place of Presentation: Berlin, Germany
• [Presentation] Blocking of CD28 co-stimulation with CTLA -4-Ig did not alter the activation status of CD8+ T cells in patients with RA (2012)
  • Author(s): Matsutani T, Li Ying, Murakami M, Fujii T， Kawahito Y Mimori T, Sano H, Nishimoto N
  • Organizer: 第41回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場，兵庫
• [Presentation] 関節リウマチにおけるCTLA4-Ig共刺激シグナル阻害剤のCD8+ T細胞への影響 (2012)
  • Author(s): 松谷隆治、李穎、村上美帆、關口昌弘、松井聖、北野将康、大村浩一郎、井村嘉孝、藤井隆夫、黒岩孝則、中原英子、前田恵治、船内正憲、村上孝作、入交重雄、森田智視、川人豊、三森経世、佐野統、西本憲弘
  • Organizer: 第40回日本臨床免疫学会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル，東京
• [Presentation] アバタセプト（CTLA4-Ig）はT細胞の活性化を抑制し、IL-6の産生とTh17細胞を低下させる (2012)
  • Author(s): 松谷隆治、李穎、村上美帆、李慧敏、青木千恵子、關口昌弘、松井聖、北野将康、大村浩一郎、村上孝作、藤井隆夫、黒岩孝則、中原英子、前田恵治、井村嘉孝、南平昭豪、川人豊、三森経世、佐野統、西本憲弘
  • Organizer: 第33回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: ホテル日航福岡，福岡
• [Presentation] 関節リウマチにおけるCTLA4-Ig共刺激シグナル阻害剤治療は、Th1とTh2細胞に影響せず、Th17細胞を減少させる (2012)
  • Author(s): 松谷隆治、李穎、村上美帆、李慧敏、青木千恵子、關口昌弘、他
  • Organizer: 第44回日本インターフェロンサイトカイン学会学術集会
  • Place of Presentation: 神戸商工会議所，兵庫
• [Presentation] 生物学的製剤未治療RA患者に対するアバタセプト（CTLA4-Ig）治療前後におけるT細胞サブセットの変化 (2012)
  • Author(s): 松谷隆治，李穎，村上美帆，松井聖，關口昌弘，北野将康，村上孝作，藤井隆夫，大村浩一郎，前田恵治，中原英子，島岡康則，南平昭豪，入交重雄，松尾崇史，井村嘉孝，川人豊，三森経世，佐野統，西本憲弘
  • Organizer: 日本リウマチ学会
  • Place of Presentation: 高ノ輪プリンスホテル，東京