新規HIV-2流行株CRF01_ABの薬剤耐性獲得機構の解明

• Project/Area Number: 24591496
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Infectious disease medicine
• Research Institution: National Hospital Organization Nagoya Medical Center
• Principal Investigator: 伊部 史朗 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), 感染・免疫研究部, 研究員 (10399595)
• Project Period (FY): 2012
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2013: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2012: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 感染症 / ウイルス / 薬剤反応性

Research Abstract

新規HIV-2流行株CRF01_AB感染例において、ウイルスの薬剤感受性試験の実施により有効薬剤と判定できたアバカビル、ラミブジン、ロピナビル/リトナビルを用いて抗HIV治療を開始し、血中ウイルス量を検出限度以下に抑制・維持することに成功した。しかし、治療開始後18.7ヶ月目に血中ウイルス量の再上昇を認め、ウイルス遺伝子の解析により、薬剤標的分子であるプロテアーゼ内にR70K変異、また、逆転写酵素内に4つのアミノ酸変異(M184V、D192N、R200K、D345N)の誘導を認めた。これまでHIV-2CRF01-AB株の薬剤耐性獲得機構は未解明であったため、これらの変異が実際に薬剤耐性に関連しているのかどうかを明らかにすることを本年度の目的とした。検出した5つのアミノ酸変異をそれぞれHIV-2 CRFO1_AB株の感染性分子クローンに導入し、発現させた変異ウイルスの薬剤感受性を調べた。その結果、プロテアーゼ内のR70K変異はロピナビルを含むプロテーゼ阻害剤への耐性には寄与していないこと、その一方で、逆転写酵素内のM184V変異がラミブジンへの高度耐性化(>5031.4倍)、エムトリシタビンへの高度交差耐性化(>6153.8倍)、さらに、アバカビルへの中度耐性化(6.2倍)の責任変異であることを突き止めた。興味深いことに、逆転写酵素内の他の3つの変異(D192N、R200K、D345N)は、薬剤感受性の低下には関与していなかったが、M184V変異の獲得により低下したウイルス複製能を回復させる役割を果たしていることがウイルス増殖速度解析により明らかとなった。今後、更なるin vitro実験を実施し、種々の抗HIV薬存在下でHIV-2 CRF01_AB株の薬剤耐性獲得機構を解明することにより、HIV-2感染症治療の成績向上に貢献し得る知見が得られるものと期待される。

Research Products

• [Journal Article] Molecular epidemiology of HIV-1 infection in Iran: genomic evidence of CRF35_AD predominance and CRF01_AE infection among individuals associated with injection drug use. (2012)
  • Author(s): Jahanbakhsh F, Ibe S, Hattori J, Monavari SHR, Matsuda M, Maejima M, Iwatani Y, Memarnejadian A, Keyvani H, Azadmanesh K, Sugiura W
  • Journal Title: AIDS Research and Human Retroviruses Volume: 29 Issue: 1 Pages: 198-203
  • DOI: 10.1089/aid.2012.0186
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The carboxyl-terminus of human immunodeficiency virus type 2 circulating recombinant form 01_AB capsid protein affects sensitivity to human TRIM5 α (2012)
  • Author(s): Miyamoto T, Nakayama EE, Yokoyama M, Ibe S, Takehara S, Kono K, Yokomaku Y, Pizzato M, Luban J, Sugiura W, Sato H, Shioda T
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7(10) Issue: 10 Pages: 347757-347757
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0047757
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 薬剤感受性プロファイリングに裏づけされた新規HIV-2組換え流行株CRF01_AB感染例の良好な治療経過 (2012)
  • Author(s): 伊部史朗、横幕能行、前島雅美、松岡和弘、正岡崇志、岩谷靖雅、杉浦亙
  • Organizer: 第26回 日本エイズ学会学術集会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学(神奈川県)
  • Year and Date: 2012-11-24
• [Presentation] 新規HIV-2組換え流行株CRF01_AB感染例の治療経過と薬剤感受性プロファイリング (2012)
  • Author(s): 伊部史朗、横幕能行、前島雅美、松岡和弘、正岡崇志、岩谷靖雅、杉浦亙
  • Organizer: 第14回 白馬シンポジウム
  • Place of Presentation: 京都市国際交流会館(京都府)
  • Year and Date: 2012-06-08
• [Presentation] HIV-1/HIV-2重複感染疑い例における血清学的および遺伝子学的精査解析 (2012)
  • Author(s): 伊部史朗、近藤真規子、今村淳治、横幕能行、杉浦亙
  • Organizer: 第86回日本感染症学会総会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール(長崎県)
  • Year and Date: 2012-04-26
• [Book] Encyclopedia of AIDS (Chapter: Recombinant forms of HIV-2) (2013)
  • Author(s): Ibe S, Sugiura W
  • Publisher: Springer (New York, NY, USA)(In press)