Understanding the pathogenic mechanism for Noonan syndrome with RAF1 mutation

• Project/Area Number: 24591498
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: KOBAYASHI Tomoko 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 助教 (50436119)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): KURE Shigeo 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10205221) ; KAWAME Hiroshi 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 教授 (60246395) ; MATSUBARA Yoichi 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 研究所, 研究所長 (00209602)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2014: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2013: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2012: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 先天異常症候群 / 遺伝学的検査 / 遺伝カウンセリング / ヌーナン症候群 / RAF1遺伝子 / ヌーナン症候群類縁疾患 / ヌーナン症候群関連疾患 / 遺伝子解析方法 / RAF１遺伝子 / 先天奇形症候群 / 遺伝性疾患 / 遺伝子診断

Outline of Final Research Achievements

（1） To collect detailed symptomes of 9 Noonan syndrome patients with RAF1 mutation has revealed longer-term natural history such as 4 cases died before school age and 4 patients in 5 cases go to a resource room.
（２) We build the system needed that patient with multiple malformations such as Noonan syndrome is genetically diagnosed. Concretely speaking, we innovated chromosomal microarray analysis. Additionally, systematic review has revealed psychosocial impact of chromosomal microarray analysis for patient's family. In the result, we make a recommendation about existence of genetic counceling before and after chromosomal microarray analysis.

Research Products

• [Journal Article] Novel missense mutation in CLN8 in late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis: The first report of a CLN8 mutation in Japan. (2016)
  • Author(s): Yu Katata, Mitsugu Uematsu, Hiroki Sato, Sato Suzuki, Tojo Nakayama, Yuki Kubota, Tomoko Kobayashi, Naomi Hino-Fukuyo, Hirotomo Saitsu, Shigeo Kure
  • Journal Title: Brain Dev Volume: 38 Issue: 3 Pages: 341-345
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.09.008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] FDG-PET study of patients with Leigh syndrome (2016)
  • Author(s): Haginoya K, Kaneta T, Togashi N, Hino-Fukuyo N, Kobayashi T, Uematsu M, Kitamura T, Inui T, Okubo Y, Takezawa Y, Anzai M, Endo W, Miyake M, Saitsu H, Matsumoto N, Kure S
  • Journal Title: Journal of the Neurological Sciences Volume: 362 Pages: 309-313
  • DOI: 10.1016/j.jns.2016.02.008
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures: Pathological findings and a new therapeutic approach using tacrolimus. (2016)
  • Author(s): Yuko Sato, Yurika Numata-Uematsu, Mitsugu Uematsu, Atsuo Kikuchi, Tojo Nakayama, Yosuke Kakisaka, Tomoko Kobayashi, Naomi Hino-Fukuyo, Hiroyoshi Suzuki, Yukitoshi Takahashi, Yoshiaki Saito, Naoyuki Tanuma, Masaharu Hayashi, Masaki Iwasaki, Kazuhiro Haginoya, Shigeo Kure
  • Journal Title: Brain Dev Volume: - Issue: 8 Pages: 772-776
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2016.02.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genomic analysis identifies candidate pathogenic variants in 9 of 18 patients with unexplained West syndrome. (2015)
  • Author(s): Hino-Fukuyo N, Kikuchi A, Arai-Ichinoi N, Niihori T, Sato R, Suzuki T, Kudo H, Sato Y, Nakayama T, Kakisaka Y, Kubota Y, Kobayashi T, Funayama R, Nakayama K, Uematsu M, Aoki Y, Haginoya K, Kure S.
  • Journal Title: Hum Genet. Volume: 134 Issue: 6 Pages: 649-658
  • DOI: 10.1007/s00439-015-1553-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 先天異常症の遺伝カウンセリング (2015)
  • Author(s): 川目裕
  • Journal Title: 産婦人科の実際 Volume: 64 Pages: 403-409
• [Journal Article] Clinical features and long-term outcome of a group of Japanese children with inflammatory central nervous system disorders and seropositivity to myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibodies (2014)
  • Author(s): Hino-Fukuyo N, Haginoya K, Nakashima I , Sato DK, Takahashi T, Misu T, Fujihara K, Hirose M, Kakisaka Y, Uematsu M, Kobayashi T, Kure S
  • Journal Title: Brain Dev Volume: - Issue: 9 Pages: 849-852
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.02.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Efficacy of long term weekly ACTH therapy for intractable epilepsy (2014)
  • Author(s): Inui T*, Kobayashi T*, Kobayashi S, Sato R, Endo W, Kikuchi A, Nakayama T, Uematsu M, Takayanagi M, Kato M, Saitsu H, Matsumoto N, Kure S, Haginoya K (*:Co-first authors)
  • Journal Title: Brain Dev Volume: 37 Issue: 4 Pages: 449-454
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2014.07.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] RBPJ is disrupted in a case of proximal 4p deletion syndrome with epilepsy (2014)
  • Author(s): Nakayama T, Saitsu H, Endo W, Kikuchi A, Uematsu M, Haginoya K, Hino-Fukuyo N, Kobayashi T, Iwasaki M, T ominaga T, Kure S, Matsumoto N
  • Journal Title: Brain Dev Volume: 36(6) Issue: 6 Pages: 532-6
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2013.07.009
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 神経症候群（第2版） Robert症候群/ SCアザラシ肢症候群 (2014)
  • Author(s): 小林朋子, 川目裕
  • Journal Title: 日本臨床別冊 Volume: 29 Pages: 658-660
• [Journal Article] 神経症候群（第2版） Robinow症候群 (2014)
  • Author(s): 小林朋子, 川目裕
  • Journal Title: 日本臨床別冊 Volume: 29 Pages: 661-662
• [Journal Article] 原因不明の精神運動発達遅滞とてんかんで受診し確定診断に至った6歳児～マイクロアレイ染色体検査の有用性～ (2014)
  • Author(s): 小林朋子
  • Journal Title: 宮城県小児科医会報 Volume: 251 Pages: 32-33
• [Journal Article] ビガバトリンを第一選択に用いた結節性硬化症に伴うウエスト症候群後の1例 (2014)
  • Author(s): 佐藤優子, 福與なおみ、菊池敦生、中山東城、柿坂庸介、久保田由紀、遠藤若葉、小林朋子、萩野谷和裕、植松貢、沼田有里佳、土井洋、呉繁夫
  • Journal Title: 小児科臨床 Volume: 67 Pages: 1047-1050
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Case of Infant Botulism Infection due to Consumption of Untreated Well-Water (2014)
  • Author(s): Tomoko Kobayashi, Kazuhiro Haginoya, Tetsuji Morimoto, Takashi Hatakeyama, Shigeru Tsuchiya
  • Journal Title: J Pediatr Volume: 164 Issue: 4 Pages: 931-933
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.11.044
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early replacement therapy in a first Japanese case with autosomal recessive guanosine triphosphate cyclohydrolase I deficiency with a novel point mutation (2014)
  • Author(s): Hiroki Sato, Mitsugu Uematsu, Wakaba Endo, Tojo Nakayam, Tomoko Kobayashi, Naomi Hino-Fukuyo, Osamu Sakamoto, Haruo Shintaku, Shigeo Kure
  • Journal Title: Brain Dev. Volume: 36 Issue: 3 Pages: 268-271
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2013.04.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Periodic Eye Movements and Epileptic Spasms in West Syndrome (2013)
  • Author(s): Yosuke Kakisaka, Tomoko Kobayashi, Naomi Hino-Fukuyo, Mitsugu Uematsu, Yurika Numata, Masato Mori, Shigeo Kure
  • Journal Title: J Child Neurol. Volume: 28 Pages: 1483-1484
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 脳波上hypsarrhythmiaの出現前にspasmが6週間先行したWest症候群の1例 (2013)
  • Author(s): 相原悠, 福與なおみ, 柿坂庸介, 菊池敦生, 川嶋明香, 佐藤優子, 遠藤若葉, 久保田由紀, 小林朋子, 冨樫紀子, 呉繁夫
  • Journal Title: 小児科臨床 Volume: 66 Pages: 1899-1903
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Utility of Thallium-201 Scintigraphy in Tolosa-Hunt Syndrome (2013)
  • Author(s): Yosuke Kakisaka
  • Journal Title: The Tohoku Journal of Experimental Medicine Volume: 229 Issue: 1 Pages: 83-86
  • DOI: 10.1620/tjem.229.83
  • NAID: 10031143091
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Parental satisfaction and seizure outcome after corpus callosotomy in Patients with infantile or early childhood epilepsy (2013)
  • Author(s): Iwasaki M, Uematsu M, Nakayama T, Hino-Fukuyo N, 以下省略
  • Journal Title: Seizure Volume: 22 Issue: 4 Pages: 303-5
  • DOI: 10.1016/j.seizure.2013.01.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hallucinations associated with cerebrospinal fluid leakage after a lumbar puncture. (2012)
  • Author(s): Yosuke Kakisaka
  • Journal Title: Br J Anaesth. Volume: 109 Issue: 3 Pages: 465-466
  • DOI: 10.1093/bja/aes290
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 遺伝と多様性を学ぶための小児を対象とした遺伝教育ツール開発の取り組み (2015)
  • Author(s): 小林朋子・相澤弥生・菅原美智子・櫻井美佳・檀上稲穂・山口由美・栗木美穂・栗山進一・長神風二・安田純・川目裕・山本雅之・鈴木洋一
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京・新宿）
  • Year and Date: 2015-10-14
• [Presentation] 8q22.3領域の微細欠失を認めた女児例 (2015)
  • Author(s): 小林朋子・菊池敦生・森田浩之・市野井那津子・佐藤亮・呉繁夫・川目裕
  • Organizer: 第38回日本小児遺伝学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜会議センター（神奈川・横浜）
  • Year and Date: 2015-07-25
• [Presentation] マイクロアレイ染色体検査がもたらす心理社会的影響～系統レビュー～ (2015)
  • Author(s): 小林朋子・相澤弥生・川目裕
  • Organizer: 第39回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
  • Place of Presentation: 三井ガーデンホテル千葉（千葉・千葉）
  • Year and Date: 2015-06-25
• [Presentation] マイクロアレイ染色体検査がもたらす心理社会的影響～症例報告～ (2015)
  • Author(s): 小林朋子・菊池敦生・市野井那津子・佐藤亮・呉繁夫・川目裕
  • Organizer: 第39回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
  • Place of Presentation: 三井ガーデンホテル千葉（千葉・千葉）
  • Year and Date: 2015-06-25
• [Presentation] DYNC1H1遺伝子に新規変異を同定した大脳皮質形成異常と両下肢近位筋優位の筋萎縮を認める家族例 (2015)
  • Author(s): 小林朋子・萩野谷和裕・植松貢・中山東城・福與なおみ・佐藤優子・久保田由紀・宮武聡子・才津浩智・松本直通・呉繁夫
  • Organizer: 第57回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 帝国ホテル大阪（大阪・大阪）
  • Year and Date: 2015-05-28
• [Presentation] DYNC1H1新規変異を同定した大脳皮質形成異常と両下肢筋萎縮を認める一例～明らかになってきたDYNC1H1変異型と表現型との関連～ (2014)
  • Author(s): 小林朋子・萩野谷和裕・宮武聡子・才津浩智・植松貢・中山東城・福與なおみ・川目裕・呉繁夫・松本直通
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第59回大会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京・江戸川）
  • Year and Date: 2014-11-20 – 2014-11-22
• [Presentation] シリーズ形成スパズム発作に対してACTH療法が有効だったPallister-Killian症候群の2例 (2014)
  • Author(s): 小林朋子・植松貢・中山東城・菊池敦生・遠藤若葉・佐藤寛記・佐藤優子・鈴木智・福與なおみ・久保田由紀・川目裕・呉繁夫
  • Organizer: 第48回日本てんかん学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京・新宿）
  • Year and Date: 2014-10-02 – 2014-10-03
• [Presentation] Infantile spasmsを呈したPallister-Killian症候群の2例 (2014)
  • Author(s): 小林朋子・植松貢・中山東城・菊池敦生・遠藤若葉・佐藤寛記・佐藤優子・鈴木智・福與なおみ・久保田由紀・川目裕・呉繁夫
  • Organizer: 第56回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松（静岡・浜松）
  • Year and Date: 2014-05-29 – 2014-05-31
• [Presentation] SLC2A1遺伝子変異を同定した古典型GLUT1欠損症候群の1例 (2013)
  • Author(s): 小林朋子・植松貢・中山東城・福與なおみ・菊池敦生・佐藤優子・守屋充司・佐藤亮・柿坂庸介・呉繁夫
  • Organizer: 第55回日本小児神経学会総会
  • Place of Presentation: 大分
• [Presentation] Drave症候群におけるStiripentolの治療効果の検討 (2013)
  • Author(s): 小林朋子・中山東城・植松貢・福與なおみ・久保田由紀・佐藤優子・菊池敦生・呉繁夫
  • Organizer: 第47回日本てんかん学会学術集会
  • Place of Presentation: 北九州
• [Presentation] SLC2A1遺伝子同一変異でも表現型は多彩であることが示唆されたグルコーストランスポーター1欠損症候群の1例 (2013)
  • Author(s): 小林朋子・植松貢・中山東城・福與なおみ・菊池敦生・守屋充司・呉繁夫
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] 結節性硬化症に伴った難治性てんかんに対するビガバトリンの効果 (2012)
  • Author(s): 小林朋子
  • Organizer: 第46回日本てんかん学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 末梢血マイクロアレイ染色体検査で診断できたPallister-Killian症候群の1例 (2012)
  • Author(s): 小林朋子
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第57回大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 緩徐進行性の小脳失調を呈する2歳男児
  • Author(s): 小林朋子・植松貢・中山東城・久保田由紀・福與なおみ・阿部裕・菊池敦生・呉繁夫
  • Organizer: 第164回東北小児神経学研究会
  • Place of Presentation: 仙台
• [Presentation] 原因不明の精神運動発達遅滞とてんかんで受診し確定診断に至った6歳児～マイクロアレイ染色体検査の有用性～
  • Author(s): 小林朋子
  • Organizer: 宮城県小児科医会学術講演会
  • Place of Presentation: 仙台