デス受容体を介した神経芽腫細胞死誘導における依存性受容体ＵＮＣ５Ｄの機能的役割

• Project/Area Number: 24591566
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: Chiba Cancer Center (Research Institute)
• Principal Investigator: 李 元元 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 嘱託研究員 (00392259)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中川原 章 千葉県がんセンター(研究所), その他部局等, その他 (50117181)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2014: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2013: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2012: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 細胞死 / 依存性受容体 / 神経芽腫

Outline of Annual Research Achievements

我々はこれまでに、新規依存性受容体UNC5Dがアポトーシス誘導と直接関連し、その高発現は病期3、4の進行神経芽腫において予後良好に繋がることが判明した。さらに、UNC5Dアミノ酸配列にカスバーゼ８認識サイトが存在することで、UNC5D はそれによる細胞死誘導経路に機能的役割を担う可能性が示唆される。
本研究は、デス受容体を介した神経芽腫の細胞死誘導にUNC5Dの機能的役割を解明することを目的に検討を行った。結果として、UNC5DがTNFα又はTRAILによる細胞死シグナルの活性化において誘導され、デス受容体を介した細胞死を促進することが明らかにした。さらに、UNC5Dアミノ酸配列には新たなカスバーゼ3/8認識サイトが同定された。そこを切断して生まれたUNC5D断片は細胞膜に局在するが、リガンドnetrinとの結合ができなくなることによって、細胞増殖シグナルの伝達ができず、細胞死シグナルの伝達へと導くこととなると考える。また、TNFα処理によるUNC5Dの誘導に関わる転写制御機構を検討したところ、UNC5D遺伝子のpromoter領域に転写因子MZF1の推定上の結合サイトが存在し、MZF1の過剰発現した細胞にはUNC5Dが誘導された結果が得られた。そして、TNFα処理した細胞にはMZF1が誘導されたことも見られた。一方では、MZF1の過剰発現はcaspase8を活性化させ、細胞死を誘導することが見出された。これらの結果は転写因子MZF1がデス受容体を介した細胞死シグナル伝達に携わり、UNC5Dの転写制御に関わる転写因子である可能性が示唆される。以上の結果により、UNC5DはMZF1の標的として、デス受容体を介した細胞死において誘導され、細胞死を促進することが示唆される。本研究の成果は進行神経芽腫の治療法の開発に新たな切り口を提供すると期待される。

Research Products

• [Journal Article] Dependence receptor UNC5D mediates nerve growth factor depletion-induced neuroblastoma regression. (2013)
  • Author(s): Zhu Y, Li Y, Haraguchi S, Yu M, Ohira M, Ozaki T, Nakagawa A, Ushijima T, Isogai E, Koseki H, Nakamura Y, Kong C, Mehlen P, Arakawa H, Nakagawara A.
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 123 Issue: 7 Pages: 2935-47
  • DOI: 10.1172/jci65988
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Apoptotic cell death in neuroblastoma. (2013)
  • Author(s): Li Y, Nakagawara A.
  • Journal Title: Cells Volume: 2 Issue: 2 Pages: 432-459
  • DOI: 10.3390/cells2020432
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Subtype-specific whole exome sequencing of 101 neuroblastomas identified genetic mutations involved in cancer-related pathways particularly in aggressive subgroups (2014)
  • Author(s): Yuanyuan Li, Miki Ohira, Yong Zhou, Xiangchun Li, Zhibo Gao, Kenji Tatsuno, Shuichi Tsutsumi, Shogo Yamamoto, Yohko Nakamura, Takehiko Kamijo, Hiroyuki Aburatani, Akira Nakagawara
  • Organizer: Advances in Neuroblastoma Research 2014
  • Place of Presentation: Congress Center Cologne
  • Year and Date: 2014-05-13 – 2014-05-16
• [Presentation] Next generation sequencing of neuroblastomas identified PPP3CB as a novel prognostic marker of high-risk neuroblastoma (2014)
  • Author(s): Irina Shakhova, Yuanyuan Li, Miki Ohira, Yohko Nakamura, Yong Zhou, Xiangchun Li, Zhibo Gao, Svetlana R. Varfolomeeva, Alexander G. Rumyantsev and Akira Nakagawara
  • Organizer: Advances in Neuroblastoma Research 2014
  • Place of Presentation: Congress Center Cologne
  • Year and Date: 2014-05-13 – 2014-05-16
• [Presentation] Dependence receptor UNC5D mediates apoptotic cell death as a target of the p53family. (2013)
  • Author(s): Zhu Y, Li Y, Haraguchi S, Yu M, Ohira M, Nakamura Y, Ozaki T, Kamijo T, Isogai E, and Nakagawara A.
  • Organizer: 第6回ｐ６３/ｐ７３国際ワークショープ
  • Place of Presentation: Kazusa Akademic Park, Chiba, Japan.
• [Presentation] Whole exome sequencing of 101 neuroblastomas with distinct genomic subgroups identified significantly mutated pathways in aggressive tumor subtypes. (2013)
  • Author(s): Ohira M, Li Y, Zhou Y, Li X, Gao Z, Tatsuno K, Tsutsumi S, Yamamoto S, Nakamura Y, Kamijo T, Aburatani H and Nakagawara A.
  • Organizer: AACR Special Conference
  • Place of Presentation: San Diego, CA, USA.
• [Presentation] Whole exome sequencing of 57 neuroblastomas identifies the involvement of axon guidance pathway in Neuroblastoma. (2013)
  • Author(s): Li Y, Ohira M, Zhou Y, Li X, Gao Z, Nakamura Y, and Nakagawara A.
  • Organizer: 第55回日本小児血液・腫瘍学会
  • Place of Presentation: ヒルトン福岡シーホーク
• [Presentation] Identification of prognosis-related genomic alterations in aggressive neuroblastoma without MYCN amplification. (2013)
  • Author(s): Ohira M, Tatsuno K, Tsutsumi S, Yamamoto S, Li Y, Nakamura Y, Kamijo T, Aburatani H and Nakagawara A.
  • Organizer: 第55回日本小児血液・腫瘍学会
  • Place of Presentation: ヒルトン福岡シーホーク
• [Presentation] Whole exome sequencing of 59 neuroblastomas with different genomic subgroups, P1a or Ss, has revealed distinct pattern of mutations and pathways. (2012)
  • Author(s): Li Y, Ohira M, Zhou Y, Li X, Gao Z, Nakamura Y, Nagase H, Kamijo T, Wang J, and Nakagawara A.
  • Organizer: ＡＮＲ２０１２
  • Place of Presentation: Toronto, Canada
• [Presentation] Whole-exome sequencing analysis of 37 neuroblastomas with and without MYCN amplification. (2012)
  • Author(s): Li Y, Ohira M, Zhou Y, Li X, Gao Z, Nakamura Y, Nagase H, Kamijo T, Wang J, and Nakagawara A.
  • Organizer: 第71回日本がん学会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] Whole exome sequencing identified PPP3CB as a novel prognostic indicator in neuroblastoma. (2012)
  • Author(s): Shakhova S, Li Y, Yokochi Y, Ohira M, Zhou Y, Li X, Gao Z, Nakamura Y, Nagase H, Kamijo T, Wang J, and Nakagawara.
  • Organizer: 第54回日本小児血液・腫瘍学会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 次世代シークエンサによるMYCN増幅・非増幅神経芽腫の全エクソーム解析 (2012)
  • Author(s): Li Y, Ohira M, Zhou Y, Li X, Gao Z, Zhang H, Nakamura Y, Wang J and Nakagawara A.
  • Organizer: 第54回日本小児血液・腫瘍学会
  • Place of Presentation: 横浜