デス受容体を介した神経芽腫細胞死誘導における依存性受容体UNC5Dの機能的役割
Project/Area Number |
24591566
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Research Field |
Pediatrics
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Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
Principal Investigator |
李 元元 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 嘱託研究員 (00392259)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川原 章 千葉県がんセンター(研究所), その他部局等, その他 (50117181)
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Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2014)
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Budget Amount *help |
¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2013: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2012: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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Keywords | 細胞死 / 依存性受容体 / 神経芽腫 |
Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでに、新規依存性受容体UNC5Dがアポトーシス誘導と直接関連し、その高発現は病期3、4の進行神経芽腫において予後良好に繋がることが判明した。さらに、UNC5Dアミノ酸配列にカスバーゼ8認識サイトが存在することで、UNC5D はそれによる細胞死誘導経路に機能的役割を担う可能性が示唆される。 本研究は、デス受容体を介した神経芽腫の細胞死誘導にUNC5Dの機能的役割を解明することを目的に検討を行った。結果として、UNC5DがTNFα又はTRAILによる細胞死シグナルの活性化において誘導され、デス受容体を介した細胞死を促進することが明らかにした。さらに、UNC5Dアミノ酸配列には新たなカスバーゼ3/8認識サイトが同定された。そこを切断して生まれたUNC5D断片は細胞膜に局在するが、リガンドnetrinとの結合ができなくなることによって、細胞増殖シグナルの伝達ができず、細胞死シグナルの伝達へと導くこととなると考える。また、TNFα処理によるUNC5Dの誘導に関わる転写制御機構を検討したところ、UNC5D遺伝子のpromoter領域に転写因子MZF1の推定上の結合サイトが存在し、MZF1の過剰発現した細胞にはUNC5Dが誘導された結果が得られた。そして、TNFα処理した細胞にはMZF1が誘導されたことも見られた。一方では、MZF1の過剰発現はcaspase8を活性化させ、細胞死を誘導することが見出された。これらの結果は転写因子MZF1がデス受容体を介した細胞死シグナル伝達に携わり、UNC5Dの転写制御に関わる転写因子である可能性が示唆される。以上の結果により、UNC5DはMZF1の標的として、デス受容体を介した細胞死において誘導され、細胞死を促進することが示唆される。本研究の成果は進行神経芽腫の治療法の開発に新たな切り口を提供すると期待される。
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Report
(3 results)
Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Dependence receptor UNC5D mediates nerve growth factor depletion-induced neuroblastoma regression.2013
Author(s)
Zhu Y, Li Y, Haraguchi S, Yu M, Ohira M, Ozaki T, Nakagawa A, Ushijima T, Isogai E, Koseki H, Nakamura Y, Kong C, Mehlen P, Arakawa H, Nakagawara A.
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Journal Title
J Clin Invest.
Volume: 123
Issue: 7
Pages: 2935-47
DOI
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Peer Reviewed
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[Presentation] Subtype-specific whole exome sequencing of 101 neuroblastomas identified genetic mutations involved in cancer-related pathways particularly in aggressive subgroups2014
Author(s)
Yuanyuan Li, Miki Ohira, Yong Zhou, Xiangchun Li, Zhibo Gao, Kenji Tatsuno, Shuichi Tsutsumi, Shogo Yamamoto, Yohko Nakamura, Takehiko Kamijo, Hiroyuki Aburatani, Akira Nakagawara
Organizer
Advances in Neuroblastoma Research 2014
Place of Presentation
Congress Center Cologne
Year and Date
2014-05-13 – 2014-05-16
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[Presentation] Dependence receptor UNC5D mediates apoptotic cell death as a target of the p53family.2013
Author(s)
Zhu Y, Li Y, Haraguchi S, Yu M, Ohira M, Nakamura Y, Ozaki T, Kamijo T, Isogai E, and Nakagawara A.
Organizer
第6回p63/p73国際ワークショープ
Place of Presentation
Kazusa Akademic Park, Chiba, Japan.
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[Presentation] Whole exome sequencing of 101 neuroblastomas with distinct genomic subgroups identified significantly mutated pathways in aggressive tumor subtypes.2013
Author(s)
Ohira M, Li Y, Zhou Y, Li X, Gao Z, Tatsuno K, Tsutsumi S, Yamamoto S, Nakamura Y, Kamijo T, Aburatani H and Nakagawara A.
Organizer
AACR Special Conference
Place of Presentation
San Diego, CA, USA.
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[Presentation] Whole exome sequencing of 59 neuroblastomas with different genomic subgroups, P1a or Ss, has revealed distinct pattern of mutations and pathways.2012
Author(s)
Li Y, Ohira M, Zhou Y, Li X, Gao Z, Nakamura Y, Nagase H, Kamijo T, Wang J, and Nakagawara A.
Organizer
ANR2012
Place of Presentation
Toronto, Canada
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[Presentation] Whole exome sequencing identified PPP3CB as a novel prognostic indicator in neuroblastoma.2012
Author(s)
Shakhova S, Li Y, Yokochi Y, Ohira M, Zhou Y, Li X, Gao Z, Nakamura Y, Nagase H, Kamijo T, Wang J, and Nakagawara.
Organizer
第54回日本小児血液・腫瘍学会
Place of Presentation
横浜
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