Anti-tumor effector mechanisms of activated NKT cells in the tumor microenvironment for novel NKT cell-based immunotherapy

• Project/Area Number: 24592083
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Thoracic surgery
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: MOTOHASHI Shinichiro 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60345022)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2014: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2013: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2012: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 免疫学 / NKT細胞 / 免疫療法 / バイオマーカー

Outline of Final Research Achievements

We investigated the cellular and molecular mechanisms underlying potent anti-tumor effects of ligand activated invariant NKT cells. We established the lung cancer treatment models using severe combined immunodeficiency mouse and found out that activated iNKT cells augmented the cytotoxicity of tumor-antigen specific CD8+ T cells in vitro and in vivo. The number of CD8+ T cells and interferon-gamma production in the tumor microenvironment were increased after combination immunotherapy with CD8+ T cells and iNKT cells.
Ltb4dh gene was up-regulated in good responder cases after iNKT cell-based immunotherapy. We demonstrated that increased ltb4dh expression could overcome the tumor-derived immune suppressive effects. Therefore, it raises the possibility that the regulation of this gene could lead to the improvement of therapeutic effect of iNKT cell-based immunotherapy.

Research Products

• [Journal Article] Identification of chimeric antigen receptors that mediate constitutive or inducible proliferation of T cells. (2015)
  • Author(s): Frigault, M. J., Lee, J., Basil, M., Carpenito, C., Motohashi, S., Scholler, J., Kawalekar, O. U., Guedan, S., McGettigan, S., Posey, A Jr., Ang, S., Cooper, L. J., Platt, J., Johnson, F. B., Paulos, C. M., Zhao, Y., Kalos, M., Milone, M. and June, C. H.
  • Journal Title: Cancer Immunol. Res. Volume: 3(4) Issue: 4 Pages: 356-67
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-14-0186
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Unique expression features of cancer-type organic anion transporting polypeptide 1B3 mRNA expression in human colon and lung cancers: potential biomarker implications. (2014)
  • Author(s): Sun, Y., Furihata, T., Ishii, S., Nagai, M., Harada, M., Shimozato, O., Kamijo, T., Motohashi, S., Yoshino, I., Kamiichi, A., Kobayashi, K. and Chiba, K.
  • Journal Title: Clin. Transl. Med. Volume: 3 Issue: 1 Pages: 37-37
  • DOI: 10.1186/s40169-014-0037-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The polycomb protein Ezh2 regulates differentiation and plasticity of CD4+ T helper type-1 and type-2 cells. (2013)
  • Author(s): Tumes, D. J., Onodera, A., Suzuki, A., Shinoda, K., Endo, Y., Iwamura, C., Hosokawa, H., Koseki, H., Tokoyoda, K., Suzuki, Y., Motohashi, S., and Nakayama, T.
  • Journal Title: Immunity Volume: 39 Issue: 5 Pages: 819-32
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.09.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gata3/Ruvbl2 complex regulates T helper 2 cell proliferation via repression of Cdkn2c expression. (2013)
  • Author(s): Hosokawa H, Tanaka T, Kato M, Tohyama H, Hanazawa A, Tamaki Y, Hirahara K, Sakikawa I, Morita A, Nagira M, Suzuki Y, Nakayama T.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A. Volume: 110(46) Issue: 46 Pages: 18626-18631
  • DOI: 10.1073/pnas.1311100110
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NKT cells as an ideal target for anti-tumor immunotherapy (2013)
  • Author(s): Fujii S, Shimizu K, Okamoto Y, Kunii N, Nakayama T, Motohashi S, Taniguchi M
  • Journal Title: Front. Immunol Volume: 4 Pages: 409-409
  • DOI: 10.3389/fimmu.2013.00409
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a new organic anion transporting polypeptide 1B3 mRNA isoform primarily expressed in human cancerous tissues and cells. (2012)
  • Author(s): Nagai, M., Furihata, T., Matsumoto, S., Ishii, S., Motohashi, S., Yoshino, I., Ugajin, M., Miyajima, A., Matsumoto, S. and Chiba, K.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 418 Issue: 4 Pages: 818-823
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.01.115
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The transcription factor Sox4 is a downstream target of signaling by the cytokine TGF-・ and suppresses TH2 differentiation (2012)
  • Author(s): Kuwahara, M., Yamashita, M., Shinoda, K., Tofukuji, S., Onodera, A., Shinnakasu, R., Motohashi, S., Hosokawa, H., Tumes, D., Iwamura, C., Lefebvre, V., and Nakayama, T.
  • Journal Title: Nat. Immunol Volume: 13(8) Issue: 8 Pages: 778-786
  • DOI: 10.1038/ni.2362
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Accumulation of Activated Invariant Natural Killer T Cells in the Tumor Microenvironment after α-Galactosylceramide-Pulsed Antigen Presenting Cells. (2012)
  • Author(s): Nagato K, Motohashi S, Ishibashi F, Okita K, Yamasaki K, Moriya Y, Hoshino H, Yoshida S, Hanaoka H, Fujii SI, Taniguchi M, Yoshino I, Nakayama T.
  • Journal Title: J Clin Immunol. Volume: 32 Issue: 5 Pages: 1071-81
  • DOI: 10.1007/s10875-012-9697-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of memory CD4 T-cell pool size and function by natural killer T cells in vivo. 109(42) : 16992-16997 (2012). (2012)
  • Author(s): Iwamura, C., Shinoda, K., Endo, Y., Watanabe, Y., Tumes, J. D., Motohashi, S., Kawahara, K., Kinjo, Y., and Nakayama, T.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA Volume: 109 Issue: 42 Pages: 16992-16997
  • DOI: 10.1073/pnas.1203494109
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Murine Schnurri-2 controls Natural Killer cell function and lymphoma development (2012)
  • Author(s): Yamashita, J., Iwamura, C., Mitsumori, K., Hosokawa, H., Sasaki, T., Takahashi, M., Tanaka, H., Kaneko, K., Hanazawa, A., Watanabe, Y., Shinoda, K., Tumes, D., Motohashi, S., Nakayama, T.
  • Journal Title: Leuk.Lymphoma Volume: 53 Issue: 3 Pages: 479-486
  • DOI: 10.3109/10428194.2011.625099
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 非小細胞肺癌に対するNKT細胞特異的免疫細胞療法の開発 (2015)
  • Author(s): 本橋 新一郎
  • Organizer: 第12回日本免疫治療学研究会学術集会
  • Place of Presentation: 東京ガーデンパレス (東京都・文京区)
  • Year and Date: 2015-02-28
  • Invited
• [Presentation] NKT細胞を標的とした癌免疫治療とバイオマーカー探索研究 (2015)
  • Author(s): 本橋 新一郎
  • Organizer: 第9回獣医アトピー・アレルギー・免疫学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 国際ファッションセンター (東京都・墨田区)
  • Year and Date: 2015-02-01
  • Invited
• [Presentation] Antigen Specific Immunotherapy Based on Chimeric Antigen Receptor Expressing T Cells Targeted to Salivary Gland Tumor (2014)
  • Author(s): Kunii, N., Makita, Y., Ihara, F., Uchida, R., Fujikawa, A., Sakurai, D., Motohashi, S., Nakayama, T. and Okamoto, Y.
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館 (京都府・京都市)
  • Year and Date: 2014-12-11
• [Presentation] Human melanoma antigen-specific iNKT cells engineered by the TIL 1383I T cell receptor gene transfer (2014)
  • Author(s): Nagato, K., Motohashi, S., Nakayama, T., Yoshino, I. and Nishimura, M. I.
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館 (京都府・京都市)
  • Year and Date: 2014-12-11
• [Presentation] 原発性肺癌に対するNKT細胞免疫療法におけるPD-1阻害の有用性 (2014)
  • Author(s): 鎌田 稔子, 鈴木 茜, 藤川 陽, 三瀬 直子, 蒔田 勇治, 吉田 成利, 鈴木 秀海, 中島 崇裕, 岩田 剛和, 吉野 一郎, 中山 俊憲, 本橋 新一郎
  • Organizer: 第55回日本肺癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館 (京都府・京都市)
  • Year and Date: 2014-11-15
• [Presentation] 骨髄系免疫抑制細胞の頭頸部腫瘍における検討 (2014)
  • Author(s): 堀中 敦史, 本橋 新一郎, 岡本 美孝
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川県・横浜市)
  • Year and Date: 2014-09-25
• [Presentation] NKT cell-targeting immunotherapy for non-small cell lung cancer (2014)
  • Author(s): 本橋 新一郎
  • Organizer: 第18回日本がん免疫学会総会
  • Place of Presentation: ひめぎんホール (愛媛県・松山市)
  • Year and Date: 2014-08-01
  • Invited
• [Presentation] 悪性腫瘍に対するNKT細胞を標的とした免疫細胞治療 (2014)
  • Author(s): 本橋 新一郎
  • Organizer: 第１回細胞加工・細胞治療研究会
  • Place of Presentation: 東京大学医学部附属病院 (東京都・文京区)
  • Year and Date: 2014-06-28
  • Invited
• [Presentation] 原発性肺癌患者におけるNKT細胞免疫治療とPD-1阻害療法の有用性 (2014)
  • Author(s): 鎌田 稔子, 本橋 新一郎, 吉田 成利, 鈴木 秀海, 中島 崇裕, 田川 哲三, 岩田 剛和, 溝渕 輝明, 吉野 一郎
  • Organizer: 第31回日本呼吸器外科学会総会
  • Place of Presentation: ホテル日航東京 (東京都・港区)
  • Year and Date: 2014-05-29
• [Presentation] NKT cell-targeting therapy for lung cancer and head and neck cancer. (2013)
  • Author(s): Motohashi, S., Kunii, N., Taniguchi, M., Yoshino, I., Okamoto, Y., and Nakayama, T.
  • Organizer: 7th International symposium on CD1 and NKT cells
  • Place of Presentation: International Congress Centre(Tours，France)
• [Presentation] 炭素イオン線治療後の頭頸部粘膜悪性黒色腫患者に対するaガラクトシルセラミドパルス抗原提示細胞を用いたアジュバント免疫治療に関する第I/II相臨床研究 (2013)
  • Author(s): 藤川陽、國井直樹、櫻井大樹、長谷川安都佐、鎌田正、溝江純悦、岡本美孝、本橋新一郎、中山俊憲
  • Organizer: 第17回日本がん免疫学会総会
  • Place of Presentation: ANAクラウンプラザホテル宇部(山口県、宇部市)
• [Presentation] NKT細胞免疫系をタ－ゲットにしたがんの免疫細胞治療ー10年間の臨床研究の成果と今後の展望ー (2013)
  • Author(s): 中山俊憲、本橋新一郎、國井直樹、岡本美孝
  • Organizer: 第17回日本がん免疫学会総会
  • Place of Presentation: ANAクラウンプラザホテル宇部(山口県、宇部市)
  • Invited
• [Presentation] BCG-LM による好酸球活性化の抗腫瘍効果 (2013)
  • Author(s): 伊藤俊広、平原潔、本橋新一郎、矢野郁也、中山俊憲
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県、横浜市)
• [Presentation] 抗腫瘍免疫機構の最先端 (2013)
  • Author(s): 中山俊憲，本橋新一郎，國井直樹，岡本美孝
  • Organizer: 第66回日本胸部外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県、仙台市）
  • Invited
• [Presentation] Phase I/II clinical study of α-galactosylceramide-pulsed antigen presenting cells as adjuvant immunotherapy for patients with head and neck mucosal malignant melanoma after carbon ion radiotherapy. (2013)
  • Author(s): Fujikawa, A., Kunii, N., Horinaka, A., Makita, Y., Uchida, R., Ihara, F., Motohashi, S., Okamoto, Y., and Nakayama, T.
  • Organizer: 第42回日本免疫学会総会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉県、千葉市)
• [Presentation] Accumulation of activated invariant NKT cells in the tumor microenvironment after α-galactosylceramide-pulsed antigen presenting cells. (2012)
  • Author(s): Nagato, K., Motohashi, S. and Nakayama,T.
  • Organizer: Clinical Immunology Society
  • Place of Presentation: Swissotel（Chicago,USA）
• [Presentation] Enhanced function of redirected human T cells expressing LAT that is resistant to ubiquitylation. (2012)
  • Author(s): 國井直樹、本橋新一郎、長門芳、岡本美孝、中山俊憲
  • Organizer: 第16回日本がん免疫学会
  • Place of Presentation: 北海道大学学術交流会館(北海道)
• [Presentation] 原発性肺癌に対するNKT細胞免疫治療後の腫瘍局所における免疫応答の解析 (2012)
  • Author(s): 本橋新一郎、石橋史博、長門芳、國井直樹、谷口克、吉野一郎、中山俊憲
  • Organizer: 第71回日本癌学会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌(北海道)
• [Presentation] ユビキチン化抵抗性LATによるT細胞の機能増強 (2012)
  • Author(s): 國井直樹、本橋新一郎、岡本美孝、中山俊憲
  • Organizer: 第71回日本癌学会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌(北海道)
• [Presentation] マウスSchnurri-2はNK細胞の機能とリンパ腫の発症を制御する (2012)
  • Author(s): 伊藤俊広、三森国敏、本橋新一郎、中山俊憲
  • Organizer: 第71回日本癌学会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌(北海道)
• [Presentation] 抗腫瘍免疫機構：自然免疫と獲得免疫による制御 (2012)
  • Author(s): 中山俊憲、本橋新一郎
  • Organizer: 第71回日本癌学会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌(北海道)
• [Presentation] 非小細胞肺癌に対するαガラクトルシルセラミドパルス樹状細胞療法 (2012)
  • Author(s): 本橋新一郎
  • Organizer: 第50回日本癌治療学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • Invited
• [Presentation] マウス胸膜中皮腫におけるIFN-γ産生性iNKT細胞の役割 (2012)
  • Author(s): 田川哲三、岩田剛和、山田義人、鈴木秀海、坂入祐一、山本高義、田中教久、畑敦、豊田行英、溝渕輝明、本橋新一郎、吉田成利、Marc de Perrot、吉野一郎
  • Organizer: 第53回日本肺癌学会
  • Place of Presentation: 岡山全日空ホテル(岡山県)
• [Presentation] cTlaN0M0非小細胞肺癌における葉切除と区域切除の経時的呼吸機能の比較 (2012)
  • Author(s): 森本淳一、溝渕輝明、畑敦、豊田行英、山本高義、田中敦久、鎌田稔子、坂入祐一、鈴木秀海、山田義人、田川哲三、岩田剛和、千代雅子、佐藤泰憲、本橋新一郎、吉田成利、吉野一郎
  • Organizer: 第53回日本肺癌学会
  • Place of Presentation: 岡山シティミュージアム(岡山県)
• [Presentation] 小児悪性固形腫瘍に対するNKT細胞系を用いた新規免疫療法の開発研究 (2012)
  • Author(s): 菱木知郎、本橋新一郎、齋藤武、光永哲也、中田光政、照井エレナ、小松秀吾、三瀬直子、原田和明、吉田英生
  • Organizer: 第54回日本小児血液・がん学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川県)
• [Presentation] NKT細胞を標的とした免疫細胞治療の現状と今後の展望 (2012)
  • Author(s): 本橋新一郎
  • Organizer: 第9回がんワクチン療法研究会
  • Place of Presentation: 筑波大学(茨城県)
  • Invited
• [Presentation] Enhanced function of primary human T cells electroporated with RNA for LAT that is resistant to ubiquitylation. (2012)
  • Author(s): Kunii, N., Motohashi, S., Okamoto, Y. and Nakayama, T.
  • Organizer: 第41回日本免疫学会
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場(兵庫県)
• [Book] がんと免疫 (2015)
  • Author(s): 坂口 志文, 西川 博嘉, 池田 裕明, 小笠原 康悦, 本橋 新一郎, 廣田 圭司, 瀬谷 司, 中山 睿一, 河上 裕, 藤井 眞一郎, 垣見 和宏, 竹内 理, 島田 眞路, 小澤 敬也, 河本 宏, 玉田 耕治, 藤堂 具紀, 佐藤 昇志
  • Publisher: 南山堂