膵島移植超急性期の機械化学応答による膵島破壊シグナルのイメージングサイエンス

• Project/Area Number: 24604004
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Mechanobiology
• Research Institution: Tokoha University (2013); Hamamatsu University (2012)
• Principal Investigator: 最上 秀夫 常葉大学, 健康プロデュース学部, 教授 (90311604)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 梅村 和夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40232912) ; 永山 國昭 生理学研究所, 大学共同利用機関等の部局等, 教授 (70011731)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2013: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2012: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 膵島移植 / カルシウムシグナル / 血栓 / TRPM2チャネル / 細胞死 / 血液凝固 / フィブリノーゲン

Research Abstract

膵島移植における最重要課題の一つは、膵島移植後に起こる超急性期炎症反応による膵島破壊を防止して膵島機能を維持し生着率を向上させることである。我々は以下のような作業仮説を立てて実験を行った。「膵島移植時に全血暴露時 、血小板凝集及び血液凝固反応により、膵β細胞に発現する温度感受性及び活性酸素感受性イオンチャネルであるTRPM2チャネル（TRPM2）が活性化し、TRPM2を介したCa反応が膵島細胞死の責任シグナルの一つとなる。」。ラットインスリン産生細胞（INS-1）に発現するTRPM2ノックダウン安定細胞株（KD-INS）を作製し、コントロール細胞との比較実験を様々な条件下で行った。全血、多血小板血漿（PRP）、フィブリノ ーゲン（FBG)に対するカルシウム（Ca）応答及び全血、多血小板血漿（PRP）により誘発されるINS-1細胞死を観察した。D-INS細胞の電気生理学的検討より、TRPM2の内因性リガンドであるADP　Riboseにはほとんど反応しなかったが、電位依存性Caチャネル機能は保存されていた。KD-INS細胞では温度依存Ca応答及び過酸化水素に対するCa応答も有意に減弱していた。このKD-INS細胞を用いて全血、 PRP、FBGに対するKD-INS細胞のCa応答及び全血、PRPにより誘発されるINS-1細胞死を観察した。INS-1細胞においてCa応答は、全血、PRP及びFBGによって誘発された 。このCa応答は、インテグリン阻害ペプチドやTRPM2の非特異的阻害薬2-APBによって阻害された。KD-INS細胞では、全血、PRP、FBGに対するCa応答は減弱していた。更に、全血、PRPにより誘発される細胞死も有意に減少していた。膵島が血液と接触することによりTRPM2が活性化され、TRPM2を介したカルシウム応答が細胞死を惹起して膵島破壊につながることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Evaluation of silicon nitride as a substrate for culture of PC12 cells: An Interfacial model for functional studies in neurons (2014)
  • Author(s): Johan Jaime Medina Benavente, Hideo Mogami, Takashi Sakurai, Kazuaki Sawada
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: vol.9, Issue2 Issue: 2 Pages: e90189-e90189
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0090189
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Binding of thrombin-activatcd platelets to a fibrin scaffold through alphaIbbeta3 evokes phosphatidylserine cxposure on their cell surface. (2013)
  • Author(s): Tomasz Brzoska，Y uko Suzuki， Hidco Mogami，IlidetoS ano，a nd Tetsumei Urano
  • Journal Title: PLOSone Volume: 8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multimodal function of the sweet taste receptor expressed in pancreatic β-cells: generation of diverse patterns of intracellular signals by sweet agonists (2013)
  • Author(s): Nakagawa Y, Nagasawa M, Mogami H, Lohse M, Ninomiya Y, Kojima I
  • Journal Title: Endocrine Journal Volume: 60 Issue: 10 Pages: 1191-1206
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ13-0282
  • NAID: 130004770393
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Binding of thrombin-activated platelets to a fibrin scaffold through αIIbβ3evokes phosphatidylserine exposure on their cell surface (2013)
  • Author(s): Brzoska T, Suzuki Y, Mogami H, Sano H, Urano T
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8(2) Issue: 2 Pages: 55466-55466
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0055466
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preferential release of newly synthesized insulin assessed by a multi-label reporter system using pancreatic b-cell line MIN6. (2012)
  • Author(s): Hou N
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7 Issue: 10 Pages: e47921-e47921
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0047921
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 膵島移植超急性期における膵島破壊シグナルの検討 (2013)
  • Author(s): 最上秀夫
  • Organizer: 日本糖尿病学会
  • Place of Presentation: 熊本
• [Presentation] Role of TRPM2 Channel in Beta Cell Death as an Islet Destructive Signal in Islet Transplantation (2013)
  • Author(s): Hideo Mogami
  • Organizer: Physiology and Pathophysiology, Bioscience symposium
  • Place of Presentation: University of Cardiff, Cardiff, UK
  • Invited
• [Presentation] 膵島移植超急性期における膵島破壊シグナルの検討 (2013)
  • Author(s): 最上 秀夫
  • Organizer: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 熊本
• [Remarks] 教員紹介
  • URL: http://www.tokoha-u.ac.jp/teachers/health-produce/dietetics/mogami/index.html