Can augmentation of Reelin function be a novel therapy against neuropsychiatric diseases?

• Project/Area Number: 24659036
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Biological pharmacy
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: HATTORI Mitsuharu 名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (60272481)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2013: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2012: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: リーリン / 脳 / アルツハイマー病 / 神経発生 / プロテオリシス / プロテアーゼ / タンパク質

Research Abstract

Reelin plays important roles in the brain functions. Reelin is inactivated by a specify proteolysis but the enzyme in charge of this reaction remained elusive. In this study we found that Reelin is specifically cleaved by a member of ADAMTS metalloproteinase family. We also established an uncleavable mutant of Reelin. These informations and tools will be helpful for future therapy of neuropsychiatric diseases.

Research Products

• [Journal Article] Cleavage Within Reelin Repeat 3 Regulates the Duration and Range of Signaling Activity of Reelin (2014)
  • Author(s): Koie, M., Okumura, K., Hisanaga, A., Kamei, T., Sasaki, K., Deng, M., Baba, A., Kohno, T., and Hattori, M.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 289 Pages: 12922-12930
• [Journal Article] Cleavage within Reelin Repeat 3 Regulates the Duration and Range of the Signaling Activity of Reelin Protein (2014)
  • Author(s): Koie et al.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 289 Issue: 18 Pages: 12922-12930
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.536326
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exogenous Reelin Modifies the Migratory Behavior of Neurons Depending on Cortical Location. (2014)
  • Author(s): Britto et al.
  • Journal Title: Cerebral Cortex Volume: in press.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dab1-mediated colocalization of multi-adaptor protein CIN85 with Reelin receptors, ApoER2 and VLDLR, in neurons (2013)
  • Author(s): Fuchigami, T., Sato, Y., Tomita, Y., Takano, T., Miyauchi, S.Y., Tsuchiya, Y., Saito, T., Kubo, K., Nakajima, K., Fukuda, M., Hattori, M., and Hisanaga, S.
  • Journal Title: Genes Cell Volume: 18 Pages: 410-24
• [Journal Article] Type 1 inositol trisphosphate receptor regulates cerebellar circuits by maintaining the spine morphology of purkinje cells in adult mice (2013)
  • Author(s): Sugawara, T., Hisatsune, C., Le, T.D., Hashikawa, T,, Hirono, M., Hattori, M., Nagao, S., and Mikoshiba, K.
  • Journal Title: J. Neurosci. Volume: 33 Pages: 12186-96
• [Journal Article] Exogenous Reelin Modifies the Migratory Behavior of Neurons Depending on Cortical Location (2013)
  • Author(s): Britto, J.M., Tait, K.J., Lee, E.P., Gamble, R.S., Hattori, M., and Tan, S.S.
  • Journal Title: Cereb. Cortex Volume: (in press)
• [Journal Article] IP3R1 deficiency in the cerebellum/brainstem causes basal ganglia-independent dystonia by triggering tonic Purkinje cell firings in mice (2013)
  • Author(s): Hisatsune, C., Miyamoto, H., Hirono, M., Yamaguchi, N., Sugawara, T., Ogawa, N., Ebisui, E., Ohshima, T., Yamada, M., Hensch, T.K., Hattori, M., and Mikoshiba, K.
  • Journal Title: Front. Neural Circuits Volume: 7 Pages: 156-156
• [Journal Article] Dab1-mediated colocalization of multi-adaptor protein CIN85 with Reelin-receptors, ApoER2 or VLDLR, in neurons. (2013)
  • Author(s): T.Fuchigami, Y.Sato1, Y.Tomita1, T.Takano, S.Miyauchi, Y.Tsuchiya, T.Saito, K.Kubo, K.Nakajima, M.Fukuda, M.Hattori, and S.Hisanaga
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: in press Issue: 5 Pages: 410-424
  • DOI: 10.1111/gtc.12045
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 4 (ADAMTS-4) cleaves Reelin in an isoform-dependent manner (2012)
  • Author(s): Hisanaga, A., Morishita, S., Suzuki, K., Sasaki, K., Koie, M., Kohno, T., and Hattori, M.
  • Journal Title: FEBS Lett Volume: 586 Pages: 3349-3353
• [Journal Article] Reelin controls neuronal migration and positioning by promoting neuronal adhesion to extracellular matrix via the inside-out activation of integrinα5β1 (2012)
  • Author(s): Sekine, K., Kawauchi, T., Kubo, K., Honda, T., Herz, J., Hattori, M., Kinashi, T., and Nakajima, K.
  • Journal Title: Neuron Volume: 76 Pages: 353-369
• [Journal Article] LPIAT1 regulates arachidonic acid content in phosphatidylinositol and is required for cortical lamination in mice (2012)
  • Author(s): Lee, H.C., Inoue, T., Sasaki, J., Kubo, T., Matsuda, S., Nakasaki, Y., Hattori, M., Tanaka, F., Udagawa, O., Kono, N., Itoh, T., Ogiso, H., Taguchi, R., Arita, M., Sasaki, T., and Arai, H.
  • Journal Title: Mol. Biol. Cell Volume: 23 Pages: 4689-700
• [Journal Article] Differential localization of sphingomyelin synthase isoforms in neurons regulates sphingomyelin cluster formation (2012)
  • Author(s): Kidani Y., et al
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 417 Issue: 3 Pages: 1014-1017
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.12.079
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 4 (ADAMTS-4) cleaves Reelin in an isoform-dependent manner. (2012)
  • Author(s): Hisanaga, A. et al.
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 586 Issue: 19 Pages: 3349-3353
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.07.017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reelin controls neuronal positioning by promoting cell-matrix adhesion via inside-out activation of integrin α5β 1 (2012)
  • Author(s): Katsutoshi Sekine, Takeshi Kawauchi, Ken-ichiro Kubo, Takao Honda, Joachim Herz, Mitsuharu Hattori, Tatsuo Kinashi, and Kazunori Nakajima
  • Journal Title: Neuron Volume: 76(2) Issue: 2 Pages: 353-369
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2012.07.020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reelin-dependent ApoER2 downregulation uncouples newborn neurons from progenitor cells (2012)
  • Author(s): F. Javier Perez-Martinez
  • Journal Title: Biol. Open Volume: 1 Issue: 12 Pages: 1258-1263
  • DOI: 10.1242/bio.20122816
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 神経難病の創薬ターゲットとしての巨大分泌タンパク質リーリン (2012)
  • Author(s): 服部光治
  • Journal Title: 日本薬理学会雑誌 Volume: 139 Pages: 99-102
  • NAID: 10030456329
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reelin-dependent ApoER2 downregulation uncouples newborn neurons from progenitor cells
  • Author(s): Perez-Martinez, F. J., Luque-Rio, A,, Sakakibara, A., Hattori, M., Miyata, T., and Luque, J. M.
  • Journal Title: Biol. Open Volume: 1 Pages: 1258-1263
• [Presentation] 精神疾患関連タンパク質CSMD3の生理機能の解明 (2014)
  • Author(s): 水上智晴、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2014-03-27
• [Presentation] The mechanism and physiological significance of proteolytic cleavage of Reelin (2013)
  • Author(s): Arisa Hisanaga, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori
  • Organizer: Neuroscience2013 : Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: サンディエゴ
  • Year and Date: 2013-11-11
• [Presentation] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの切断機構の解明 (2013)
  • Author(s): 久永有紗、鯉江真利、奥村恭子、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜, パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2013-09-11
• [Presentation] リーリンの新規分解は、生後の神経発達を制御する (2013)
  • Author(s): 河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜, パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2013-09-11
• [Presentation] 新規モノクローナル抗体を用いたReelin-Dab1経路の解析 (2013)
  • Author(s): 尾上文、竹内真理、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第59回日本薬学会東海支部大会
  • Place of Presentation: 名古屋, 名城大学
  • Year and Date: 2013-07-06
• [Presentation] リーリンの特異的切断による機能制御機構 (2013)
  • Author(s): 奥村恭子、久永有紗、鯉江真利、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第59回日本薬学会東海支部大会
  • Place of Presentation: 名古屋, 名城大学
  • Year and Date: 2013-07-06
• [Presentation] てんかん発作後に生じるリーリン切断の分子機構 (2013)
  • Author(s): 森下駿介、久永有紗、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第59回日本薬学会東海支部大会
  • Place of Presentation: 名古屋, 名城大学
  • Year and Date: 2013-07-06
• [Presentation] リーリンの特異的分解の機構と生理的意義 (2013)
  • Author(s): 奥村恭子、久永有紗、鯉江真利、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: 京都, 京都国際会館
  • Year and Date: 2013-06-21
• [Presentation] 服部光治、田頭大志、深見瑛、梅田健太郎、鈴木友美子、高嶋悠、杉江真梨子、松田幸江、石井萌、馬場敦、河野孝夫 (2013)
  • Author(s): 難読症関連遺伝子KIAA0319による神経細胞形態制御の分子機構
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: 京都, 京都国際会館
  • Year and Date: 2013-06-21
• [Presentation] 脳形成における、リーリン-Dab1経路の強弱により調節される現象の解明 (2012)
  • Author(s): 鄧夢姸、中村晃太、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第85回日本生化学会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡
  • Year and Date: 2012-12-15
• [Presentation] 大脳皮質上層神経細胞の樹状突起配向におけるリーリンの新規機能 (2012)
  • Author(s): 河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第85回日本生化学会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡
  • Year and Date: 2012-12-15
• [Presentation] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの切断機構の解明 (2012)
  • Author(s): 久永有紗、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡
  • Year and Date: 2012-12-13
• [Presentation] リーリンCTR欠損マウスを利用した、小脳形成におけるリーリンの機能解析 (2012)
  • Author(s): 中村晃太、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2012-09-21
• [Presentation] 脳におけるリーリンのC-t site切断機構の解明 (2012)
  • Author(s): 小林大地、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2012-09-21
• [Presentation] 神経突起形成における難読症関連遺伝子産物KIAA0319の細胞内領域の機能 (2012)
  • Author(s): 山本恭平、田頭大志、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2012-09-21
• [Presentation] 難読症関連遺伝子KIAA0319の生後マウス脳における局在 (2012)
  • Author(s): 鈴木友美子、山本恭平、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2012-09-21
• [Presentation] リーリンの特異的分解部位の同定と、この分解による機能制御機構の解析 (2012)
  • Author(s): 鯉江真利、久永有紗、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2012-09-21
• [Presentation] 難読症関連遺伝子KIAA0319による神経細胞形態変化の分子機構 (2012)
  • Author(s): 梅田健太郎、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2012-09-21
• [Presentation] リーリンの特異的切断を担うプロテアーゼに関する解析 (2012)
  • Author(s): 久永有紗、鯉江真利、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2012-09-21
• [Presentation] リーリンの新規機能調節機構の解明 (2012)
  • Author(s): 河野孝夫、中村晃太、服部光治
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2012-09-21
• [Presentation] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの切断機構の解明 (2012)
  • Author(s): 久永有紗、鯉江真利、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: ファーマバイオフォーラム2012
  • Place of Presentation: 九州大学
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] リーリンC末端領域依存的シグナルの小脳形成における機能 (2012)
  • Author(s): 中村晃太、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: ファーマバイオフォーラム2012
  • Place of Presentation: 九州大学
  • Year and Date: 2012-09-15
• [Presentation] リーリンの特異的分解の機構と生理的意義
  • Author(s): 奥村恭子、久永有紗、鯉江真利、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: 京都国際会館
• [Presentation] 難読症関連遺伝子KIAA0319による神経細胞形態制御の分子機構
  • Author(s): 服部光治、田頭大志、深見瑛、梅田健太郎、鈴木友美子、高嶋悠、杉江真梨子、松田幸江、石井萌、馬場敦、河野孝夫
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: 京都国際会館
• [Presentation] 新規モノクローナル抗体を用いたReelin-Dab1経路の解析
  • Author(s): 尾上文、竹内真理、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第59回日本薬学会東海支部大会
  • Place of Presentation: 名城大学
• [Presentation] リーリンの特異的切断による機能制御機構
  • Author(s): 奥村恭子、久永有紗、鯉江真利、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第59回日本薬学会東海支部大会
  • Place of Presentation: 名城大学
• [Presentation] てんかん発作後に生じるリーリン切断の分子機構
  • Author(s): 森下駿介、久永有紗、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 第59回日本薬学会東海支部大会
  • Place of Presentation: 名城大学
• [Presentation] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの切断機構の解明
  • Author(s): 久永有紗、鯉江真利、奥村恭子、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
• [Presentation] リーリンの新規分解は、生後の神経発達を制御する
  • Author(s): 河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
• [Presentation] The mechanism and physiological significance of proteolytic cleavage of Reelin
  • Author(s): Arisa Hisanaga, Takao Kohno, Mitsuharu Hattori
  • Organizer: Neuroscience2013:Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: サンディエゴ
• [Presentation] 精神疾患関連タンパク質CSMD3の生理機能の解明
  • Author(s): 水上智晴、河野孝夫、服部光治
  • Organizer: 日本薬学会第１３４年会
  • Place of Presentation: 熊本
• [Presentation] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの切断機構の解明
  • Author(s): 久永有紗他
  • Organizer: ファーマバイオフォーラム2012
  • Place of Presentation: 九州大学
• [Presentation] リーリンC末端領域依存的シグナルの小脳形成における機能
  • Author(s): 中村晃太他
  • Organizer: ファーマバイオフォーラム2012
  • Place of Presentation: 九州大学
• [Presentation] リーリンCTR欠損マウスを利用した、小脳形成におけるリーリンの機能解析
  • Author(s): 中村晃太他
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
• [Presentation] 脳におけるリーリンのC-t site切断機構の解明
  • Author(s): 小林大地他
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
• [Presentation] 神経突起形成における難読症関連遺伝子産物KIAA0319の細胞内領域の機能
  • Author(s): 山本恭平他
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
• [Presentation] リーリンの特異的分解部位の同定と、この分解による機能制御機構の解析
  • Author(s): 鯉江真利他
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
• [Presentation] 難読症関連遺伝子KIAA0319の生後マウス脳における局在
  • Author(s): 鈴木友美子他
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
• [Presentation] 難読症関連遺伝子KIAA0319による神経細胞形態変化の分子機構
  • Author(s): 梅田健太郎他
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
• [Presentation] リーリンの特異的切断を担うプロテアーゼに関する解析
  • Author(s): 久永有紗他
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
• [Presentation] リーリンの新規機能調節機構の解明
  • Author(s): 河野孝夫他
  • Organizer: 第35回日本神経科学学会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
• [Presentation] 脳の形成と機能に重要な分泌タンパク質リーリンの切断機構の解明
  • Author(s): 久永有紗他
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡
• [Presentation] 脳形成における、リーリン-Dab1経路の強弱により調節される現象の解明
  • Author(s): 鄧夢えん他
  • Organizer: 第85回日本生化学会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡
• [Presentation] 大脳皮質上層神経細胞の樹状突起配向におけるリーリンの新規機能
  • Author(s): 河野孝夫他
  • Organizer: 第85回日本生化学会
  • Place of Presentation: マリンメッセ福岡
• [Presentation] プルキンエ細胞の成熟におけるリーリンーDab1シグナルの機能解明
  • Author(s): 松丸沙織他
  • Organizer: 第133回日本薬学会大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
• [Remarks]
  • URL: http://www.phar.nagoya-cu.ac.jp/hp/bsk/indexj1.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] ADAMTS-3を用いたリーリン分解 (2012)
  • Inventor(s): 久永有紗他
  • Industrial Property Rights Holder: 久永有紗他
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2012-180354
  • Filing Date: 2012-08-18
• [Patent(Industrial Property Rights)] ADAMTS-3を用いたリーリン分解
  • Inventor(s): 服部光治、河野孝夫、久永有紗、鯉江真利、鈴木健太
  • Industrial Property Rights Holder: 公立大学法人名古屋市立大学
  • Industrial Property Number: 2012-180354
• [Patent(Industrial Property Rights)] ADAMTS-3を用いたリーリン分解
  • Inventor(s): 服部光治、河野孝夫、久永有紗、鯉江真利、鈴木健太
  • Industrial Property Rights Holder: 公立大学法人名古屋市立大学
  • Overseas