ＡＰ－１によるカテプシン産生制御に着目した歯肉増殖症・歯周病診断の新機軸

Research Project

Project/Area Number	24659926
Research Category	Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
Allocation Type	Multi-year Fund
Research Field	Periodontal dentistry
Research Institution	Iwate Medical University
Principal Investigator	成石浩司岩手医科大学, 歯学部, 准教授 (00346446)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	武田泰典岩手医科大学, 歯学部, 教授 (60137536) 帖佐直幸岩手医科大学, 歯学部, 助教 (80326694)
Project Period (FY)	2012-04-01 – 2013-03-31
Project Status	Discontinued (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help	¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000) Fiscal Year 2014: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2013: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2012: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Keywords	歯肉線維芽細胞 / カテプシン / 歯周炎症 / プロテアーゼ / インターロイキン1 / インターロイキン6 / gp130 / JNK
Research Abstract	IL-1β、TNF-αやIL-6などの炎症性サイトカインは、様々な慢性炎症性疾患の病態を制御することが知られている。今回、歯肉線維芽細胞（GF）を標的として、IL-1βとIL-6の相互作用による歯周炎症の病態機序，とりわけCathepsin産生性の制御を明らかにすることを目的とし、研究を遂行した。 IL-1βは、IL-6のシグナル伝達分子gp130の発現をmRNAおよびタンパクレベル供に有意に亢進した。IL-1βは、GFのIL-6産生性を有意に亢進した。また、IL-1βで前処理されたGFにおいて、IL-6/sIL-6R誘導シグナルは有意に増強された。GFは細胞膜上にIL-6Rを発現しない。そのため、このIL-6/sIL-6R誘導シグナルの亢進は、IL-1β誘導性gp130の発現亢進による。IL-1βで前処理されたGFにおいて、IL-6/sIL-6R誘導性MMPs、IL-1raおよびIL-33 mRNA発現は有意に亢進した。Timp群mRNAに有意な発現亢進は認められなかった。タンパクレベルでは、IL-1βで前処理されたGFにおいて、proMMP-1、Cathepsin L、 IL-1ra、MCP-1、bFGFおよびVEGF発現が有意に亢進した。分化THP-1においては、IL-6刺激がsIL-6R産生性を有意に亢進した。一方，IL-6誘導性カテプシン産生を制御するカベオリンにも着目し，歯周炎組織のカベオリン産生性を病理組織学的に検討した。その結果，カベオリンは歯周炎組織に有意に強く発現することも分かった。以上の結果から、IL-1βとIL-6はGFに作用して、gp130の発現亢進を介し、Cathepsinなどのプロテアーゼやサイトカインの産生を亢進することが示唆された。また，歯周炎組織にはCathepsin産生を制御し得る様々な因子が存在することも明らかになった。