| Project/Area Number |
24689058
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
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| Allocation Type | Partial Multi-year Fund |
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| Research Field |
Orthopaedic surgery
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
齋藤 敦 広島大学, その他の研究科, 助教 (30580394)
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| Project Period (FY) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2015)
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| Budget Amount *help |
¥25,870,000 (Direct Cost: ¥19,900,000、Indirect Cost: ¥5,970,000)
Fiscal Year 2015: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2014: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2013: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2012: ¥13,260,000 (Direct Cost: ¥10,200,000、Indirect Cost: ¥3,060,000)
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| Keywords | BBF2H7 / 小胞体ストレス応答 / 軟骨細胞 / Sox9 / ヘッジホッグシグナル / 細胞増殖 / OASIS / 骨芽細胞 / 小胞体ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々が同定した小胞体ストレストランスデューサーBBF2H7の解析を行った。この分子は小胞体ストレスに応答して膜内切断を受け、DNA結合領域であるbZIPドメインを含むN末端側が核内へ移行して転写因子として機能する。BBF2H7欠損マウスは軟骨基質タンパク質の分泌異常を伴う重度の軟骨形成不全を示す。BBF2H7欠損軟骨細胞に転写因子として機能するN末端断片を発現させると軟骨基質タンパク質の分泌異常は改善した。転写因子BBF2H7の軟骨細胞における標的遺伝子のひとつは小胞体-ゴルジ間のタンパク質輸送に必須の因子であるSec23aであり、BBF2H7欠損軟骨細胞ではSec23aの減少によって軟骨基質タンパク質の分泌異常が引き起こされることを見出している。
さらに軟骨細胞におけるBBF2H7の転写制御機構を明らかにするために解析を行った。BBF2H7プロモーター領域内の配列を調べると、Sox9が結合し得るSox-binding siteが存在していた。Sox9は軟骨細胞の分化、成熟を制御するマスター転写因子であり主要な軟骨基質タンパク質である2型コラーゲンの転写を誘導する。初代培養軟骨細胞においてSox9を過剰発現させるとBBF2H7の転写は促進され、ただちにタンパク質へと翻訳された。一連のプロモーターアッセイによって、Sox9がBBF2H7のプロモーター領域に存在するSox-binding siteに直接的に結合してBBF2H7の転写誘導を行っていることが明らかになった。さらにSox9によって引き起こされた2型コラーゲンをはじめとする軟骨基質タンパク質の大量合成が小胞体の負荷を増大させ、生理的な小胞体ストレスを誘発することが分かった。BBF2H7はこの生理的小胞体ストレスに応答して活性化し、大量に合成された軟骨基質タンパク質をスムーズに細胞外へ分泌していることを明らかにした。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(3 results)
Research Products
(34 results)
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[Journal Article] Promotion of cancer cell proliferation by cleaved and secreted luminal domains of ER stress transducer BBF2H7.2015
Author(s)
Iwamoto H, Matsuhisa K, Saito A, Kanemoto S, Asada R, Hino K, Takai T, Cui M, Cui X, Kaneko M, Arihiro K, Sugiyama K, Kurisu K, Matsubara A, Imaizumi K.
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Journal Title
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Master Regulator for Chondrogenesis, Sox9, Regulates Transcriptional Activation of the ER Stress Transducer BBF2H7/CREB3L2 in Chondrocytes.2014
Author(s)
Hino K, Saito A, Kido M, Kanemoto S, Asada R, Takai T, Cui M, Cui X, Imaizumi K.
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 289
Issue: 20
Pages: 13810-13820
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Transcriptional Regulation of VEGFA by the Endoplasmic Reticulum Stress Transducer OASIS in ARPE-19 Cells.2013
Author(s)
Miyagi H, Kanemoto S, Saito A, Asada R, Iwamoto H, Izumi S, Kido M, Gomi F, Nishida K, Kiuchi Y, Imaizumi K.
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Journal Title
PLOS ONE
Volume: 8
Issue: 1
Pages: 55155-55155
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Journal Article] Activation of OASIS family, ER stress transducers, is dependent on its stabilization2012
Author(s)
Kondo S, Hino SI, Saito A, Kanemoto S, Kawasaki N, Asada R, Izumi S, Iwamoto H, Oki M, Miyagi H, Kaneko M, Nomura Y, Urano F and Imaizumi K
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Journal Title
Cell Death Differ
Volume: 19
Issue: 12
Pages: 1939-1949
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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