小胞体を起点とする骨軟骨代謝の制御と破綻

• Project/Area Number: 24689058
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• Allocation Type: Partial Multi-year Fund
• Research Field: Orthopaedic surgery
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 齋藤 敦 広島大学, その他の研究科, 助教 (30580394)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2015)
• Budget Amount: ¥25,870,000 (Direct Cost: ¥19,900,000、Indirect Cost: ¥5,970,000); Fiscal Year 2015: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2014: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2013: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2012: ¥13,260,000 (Direct Cost: ¥10,200,000、Indirect Cost: ¥3,060,000)
• Keywords: BBF2H7 / 小胞体ストレス応答 / 軟骨細胞 / Sox9 / ヘッジホッグシグナル / 細胞増殖 / OASIS / 骨芽細胞 / 小胞体ストレス

Outline of Annual Research Achievements

我々が同定した小胞体ストレストランスデューサーBBF2H7の解析を行った。この分子は小胞体ストレスに応答して膜内切断を受け、DNA結合領域であるbZIPドメインを含むN末端側が核内へ移行して転写因子として機能する。BBF2H7欠損マウスは軟骨基質タンパク質の分泌異常を伴う重度の軟骨形成不全を示す。BBF2H7欠損軟骨細胞に転写因子として機能するN末端断片を発現させると軟骨基質タンパク質の分泌異常は改善した。転写因子BBF2H7の軟骨細胞における標的遺伝子のひとつは小胞体-ゴルジ間のタンパク質輸送に必須の因子であるSec23aであり、BBF2H7欠損軟骨細胞ではSec23aの減少によって軟骨基質タンパク質の分泌異常が引き起こされることを見出している。
さらに軟骨細胞におけるBBF2H7の転写制御機構を明らかにするために解析を行った。BBF2H7プロモーター領域内の配列を調べると、Sox9が結合し得るSox-binding siteが存在していた。Sox9は軟骨細胞の分化、成熟を制御するマスター転写因子であり主要な軟骨基質タンパク質である2型コラーゲンの転写を誘導する。初代培養軟骨細胞においてSox9を過剰発現させるとBBF2H7の転写は促進され、ただちにタンパク質へと翻訳された。一連のプロモーターアッセイによって、Sox9がBBF2H7のプロモーター領域に存在するSox-binding siteに直接的に結合してBBF2H7の転写誘導を行っていることが明らかになった。さらにSox9によって引き起こされた2型コラーゲンをはじめとする軟骨基質タンパク質の大量合成が小胞体の負荷を増大させ、生理的な小胞体ストレスを誘発することが分かった。BBF2H7はこの生理的小胞体ストレスに応答して活性化し、大量に合成された軟骨基質タンパク質をスムーズに細胞外へ分泌していることを明らかにした。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Promotion of cancer cell proliferation by cleaved and secreted luminal domains of ER stress transducer BBF2H7. (2015)
  • Author(s): Iwamoto H, Matsuhisa K, Saito A, Kanemoto S, Asada R, Hino K, Takai T, Cui M, Cui X, Kaneko M, Arihiro K, Sugiyama K, Kurisu K, Matsubara A, Imaizumi K.
  • Journal Title: Plos One Volume: 未定
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Master Regulator for Chondrogenesis, Sox9, Regulates Transcriptional Activation of the ER Stress Transducer BBF2H7/CREB3L2 in Chondrocytes. (2014)
  • Author(s): Hino K, Saito A, Kido M, Kanemoto S, Asada R, Takai T, Cui M, Cui X, Imaizumi K.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 289 Issue: 20 Pages: 13810-13820
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.543322
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chondrocyte Proliferation Regulated by Secreted Luminal Domain of ER Stress Transducer BBF2H7/CREB3L2. (2014)
  • Author(s): Saito A, Kanemoto S, Zhang Y, Asada R, Hino K, Imaizumi K.
  • Journal Title: Molecular Cell Volume: 53 Issue: 1 Pages: 127-139
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.11.008
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Physiological functions of endoplasmic reticulum stress transducer OASIS in central nervous system. (2014)
  • Author(s): Saito, A.
  • Journal Title: Anatomical Science International Volume: 89 Issue: 1 Pages: 11-20
  • DOI: 10.1007/s12565-013-0214-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased Susceptibility to Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis in the Endoplasmic Reticulum Stress Transducer OASIS Deficient Mice. (2014)
  • Author(s): Hino K, Saito A, Asada R, Kanemoto S, Imaizumi K.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 9 Issue: 2 Pages: e88048-e88048
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088048
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transcriptional Regulation of VEGFA by the Endoplasmic Reticulum Stress Transducer OASIS in ARPE-19 Cells. (2013)
  • Author(s): Miyagi H, Kanemoto S, Saito A, Asada R, Iwamoto H, Izumi S, Kido M, Gomi F, Nishida K, Kiuchi Y, Imaizumi K.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 8 Issue: 1 Pages: 55155-55155
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0055155
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of OASIS family, ER stress transducers, is dependent on its stabilization (2012)
  • Author(s): Kondo S, Hino SI, Saito A, Kanemoto S, Kawasaki N, Asada R, Izumi S, Iwamoto H, Oki M, Miyagi H, Kaneko M, Nomura Y, Urano F and Imaizumi K
  • Journal Title: Cell Death Differ Volume: 19 Issue: 12 Pages: 1939-1949
  • DOI: 10.1038/cdd.2012.77
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Endoplasmic Reticulum Stress Transducer BBF2H7 Suppresses Apoptosis by Activating the ATF5-MCL1 Pathway in Growth Plate Cartilage. (2012)
  • Author(s): Izumi S, Saito A, Kanemoto S, Kawasaki N, Asada R, Iwamoto H, Oki M, Miyagi H, Ochi M, Imaizumi K.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 287 Issue: 43 Pages: 36190-36200
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.373746
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 齋藤敦, 今泉和則 (2014)
  • Author(s): Chondrocyte proliferation regulated by luminal domain of ER stress transducer BBF2H7
  • Organizer: 第8回Bone Research Seminar
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] Unfolded protein response activated by OASIS family transcription factors is involved in astrocyte differentiation. (2013)
  • Author(s): Atsushi Saito, Tsukasa Sanosaka, Kinichi Nakashima, Kazunori Imaizumi.
  • Organizer: 第118回日本解剖学会総会全国学術集会
  • Place of Presentation: 香川
  • Year and Date: 2013-03-28
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーOASISによるアストロサイト分化制御の機構 (2013)
  • Author(s): 齋藤 敦、佐野坂 司、中島 欽一、今泉 和則
  • Organizer: 第45回広島神経医科学研究会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2013-01-16
• [Presentation] Sox9による小胞体ストレストランスデューサーBBF2H7の発現制御 (2013)
  • Author(s): 立本淑子、齋藤敦、木戸美織、日野健太、今泉和則
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] 小胞体から発信される細胞間コミュニケーションシグナル (2013)
  • Author(s): 齋藤敦、今泉和則
  • Organizer: 第8回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 金沢
• [Presentation] 小胞体ストレス応答と骨軟骨形成 (2013)
  • Author(s): 齋藤敦、今泉和則
  • Organizer: 第14回運動器科学研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーOASISファミリーを介した細胞分化制御機構 (2013)
  • Author(s): 齋藤敦、今泉和則
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 岩本秀雄、齋藤敦、今泉和則 (2013)
  • Author(s): 小胞体ストレスセンサーBBF2H7の分泌切片による癌細胞増殖促進作用
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Luman, an ER stress transducer, is involved in osteoclastogenesis through the regulation of DC-STAMP expression (2013)
  • Author(s): Kanemoto S, Saito A, Kobayashi Y, Yamashita T, Miyamoto T, Takahashi N, Imaizumi K
  • Organizer: ANZBMS 23rd Annual Scientific Meeting
  • Place of Presentation: メルボルン、オーストラリア
• [Presentation] 小胞体ストレストランスデューサーBBF2H7の小胞体内腔ドメインの新機能 (2013)
  • Author(s): 齋藤敦
  • Organizer: 第14回ORIGIN神経科学研究会夏のワークショップ2013
  • Place of Presentation: 岐阜
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーBBF2H7の小胞体内腔ドメインによる癌細胞の増殖促進 (2013)
  • Author(s): 岩本秀雄、齋藤敦、今泉和則
  • Organizer: 第54回日本生化学会 中国・四国支部例会
  • Place of Presentation: 徳島
• [Presentation] Chondrocyte proliferation controlled by secreted partial fragments of endoplasmic reticulum stress transducer BBF2H7 (2013)
  • Author(s): Saito A, Asada R, Iwamoto H, Izumi S, Kanemoto S, Imaizumi K
  • Organizer: IBMS-JSBMR 2013
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] The endoplasmic reticulum stress sensor BBF2H7 suppresses apoptosis by activating the ATF-5-MCL1 pathway in chondrocytes (2013)
  • Author(s): Izumi S, Saito A, Ochi M, Imaizumi K
  • Organizer: IBMS-JSBMR 2013
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Secreted Partial Fragments of ER Stress Transducer BBF2H7 Promote Proliferation of Neighboring Cells via Activation of Hedgehog Signaling (2013)
  • Author(s): Saito A, Asada R, Iwamoto H, Izumi S, Kanemoto S, Zhang Y, Kamon M, Imaizumi K
  • Organizer: ASBMB Special Symposia Series 2013, The malutitasking endoplasmic reticulum in health and disease
  • Place of Presentation: バージニア、アメリカ合衆国
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーBBF2H7の小胞体内腔ドメインは細胞外に分泌され、周辺細胞の細胞増殖を促進する (2012)
  • Author(s): 齊藤 敦、浅田 梨絵、岩本 秀雄、泉 聡太朗、金本 聡自、今泉 和則
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-15
• [Presentation] 軟骨細胞におけるSox9を介した小胞体ストレスセンサーBBF2H7の発現制御機構 (2012)
  • Author(s): 木戸 美織、齋藤 敦、金本 聡自、浅田 梨絵、今泉 和則
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2012-12-15
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーBBF2H7の小胞体内腔ドメインの新機能 (2012)
  • Author(s): 齋藤 敦、浅田 梨絵、岩本 秀雄、泉 聡太朗、金本 聡自、今泉 和則
  • Organizer: 第7回小胞体ストレス研究会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2012-11-09
• [Presentation] Unfolded protein response activated by OASIS family transcription factors is involved in astrocyte differentiation. (2012)
  • Author(s): Atsushi Saito, Tsukasa Sanosaka, Kinichi Nakashima, Kazunori Imaizumi.
  • Organizer: 第55回日本神経化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2012-09-30
• [Presentation] 小胞体ストレスセンサーOASISファミリーを介した骨軟骨形成 (2012)
  • Author(s): 齋藤 敦、今泉 和則
  • Organizer: 第30回日本骨代謝学会全国学術集会
  • Place of Presentation: 東京(招待講演)
  • Year and Date: 2012-07-20
• [Presentation] 小胞体ストレス応答シグナルによる軟骨細胞のアポトーシス制御機構 (2012)
  • Author(s): 泉 聡太朗、齋藤 敦、越智 光夫、今泉 和則
  • Organizer: 第30回日本骨代謝学会全国学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-07-20
• [Presentation] Unfolded protein response is involved in astrocyte differentiation. (2012)
  • Author(s): Atsushi Saito, Tsukasa Sanosaka, Kinichi Nakashima, Kazunori Imaizumi.
  • Organizer: Cold Spring Harbor 2012 meetings, Molecular Chaperones & Stress Response
  • Place of Presentation: Cold Spring Harbor Laboratory (NY, USA.)
  • Year and Date: 2012-05-03
• [Book] CLINICAL CALCIUM, Vol.23 (11) (2013)
  • Author(s): 齋藤敦、今泉和則
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 株式会社 医薬ジャーナル社
• [Remarks] 広島大学大学院医歯薬保健学研究科分子細胞情報学
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/imaizumi/gyoseki.html
• [Remarks] 広島大学大学院医歯薬保健学研究科分子細胞情報学
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/imaizumi/index.html
• [Remarks]
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/imaizumi/
• [Patent(Industrial Property Rights)] BBF2H7(BBF2 human homologue on chromosome7)部分アミノ酸配列を有するペプチドまたはそれに結合する抗体を含む細胞増殖調節用組成物 (2013)
  • Inventor(s): 今泉和則、齋藤敦
  • Industrial Property Rights Holder: 今泉和則、齋藤敦
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2013-08-28
  • Overseas