DNA damage repair in SCA1 pathology

• Project/Area Number: 24700374
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Neurochemistry/Neuropharmacology
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: TAMURA Takuya 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (80396647)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2013: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2012: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: ショウジョウバエ / DNA損傷修復 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / 脊髄小脳失調症1型 / システム生物学 / 寿命 / 国際研究者交流イギリス

Research Abstract

We tested the effect of their overexpression on lifespan and developmental viability in SCA1 Drosophila model expressing ATX1-82Q. We identified genes previously unknown to be involved in CAG-/polyQ-related pathogenesis that function in multiple DNA damage repair systems. Beyond the significance of each repair system, systems biology analyses unraveled the core networks connecting positive genes in the gene screen that could contribute to SCA1 pathology. In particular, RpA1, which had the largest effect on lifespan in the SCA1 fly model, was located at the hub position linked to such core repair systems, including homologous recombination (HR). We revealed that ATXN1 actually interacted with RpA1. Furthermore, mutant but not normal ATXN1 impaired the dynamics of RpA1 in the nucleus after DNA damage. In addition, chemical and genetic inhibitions of Chk1 elongated lifespa. Collectively, we elucidated core networks for DNA damage repair in SCA1 that might include the aberrant usage of HR.

Research Products

• [Journal Article] Systems biology analysis of Drosophila in vivo screen data elucidates core networks for DNA damage repair in SCA1. (2014)
  • Author(s): Barclay, S.S., Tamura, T., Ito H., Fujita, K., Tagawa, K., Shimamura, T., Katsuta, A., Shiwaku, H., Sone, M., Imoto, S., Miyano, S. and Okazawa, H.
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 23 Issue: 5 Pages: 1345-1364
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt524
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA repair in multiple polyglutamine diseases. (2013)
  • Author(s): Fujita K, Nakamura Y, Oka T, Ito H, Tamura T, Tagawa K, Sasabe T, Katsuta A, Motoki K, Shiwaku H, Sone M, Yoshida C, Katsuno M, Eishi Y, Murata M, Taylor JP, Wanker EE, Kono K, Tashiro S, Sobue G, La Spada AR, Okazawa H.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 4 Issue: 1 Pages: 1816-1816
  • DOI: 10.1038/ncomms2828
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sox2 transcriptionally regulates Pqbp1, an Intellectual Disability-Microcephaly causative gene, in neural stem progenitor cells. (2013)
  • Author(s): Li, C., Ito, H., Fujita, K., Shiwaku, H., Yunlong Qi, Y., Tagawa, K., Tamura, T., Okazawa, H.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 8 Issue: 7 Pages: e68627-e68627
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0068627
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A restricted level of PQBP1 is needed for the best longevity of Drosophila (2013)
  • Author(s): Tamura T., Sone M., Nakamura Y., Shimamura T., Imoto S., Miyano S. and Okazawa H.
  • Journal Title: Neurobiology of Aging Volume: 34(1)
• [Journal Article] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA damage repair in multiple polyglutamine diseases (2013)
  • Author(s): K. Fujita et al.
  • Journal Title: Nat Communications Volume: In press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A restricted level of PQBP1 is needed for the best longevity of Drosophila (2013)
  • Author(s): T. Tamura, M. Sone, Y. Nakamura, T. Shimamura, S. Imoto, S. Miyano, H. Okazawa
  • Journal Title: Neurobiol Aging Volume: Jan;34(1):356.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 脊髄小脳失調症1型の病態を制御するDNA損傷修復機構 (2014)
  • Author(s): 田村拓也、Barclay S Sam、藤田慶大、伊藤 日加瑠、本木和美、島村徹平、田川一彦、勝田明寿香、曽根雅紀、井元清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 第6回CBIR若手インスパイアシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学
  • Year and Date: 2014-02-02
• [Presentation] 複数のポリグルタミン病におけるTERA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全 (2014)
  • Author(s): 藤田慶大、中村蓉子、岡努、伊藤日加瑠、田村拓也、田川一彦、笹邊俊和、勝田明寿香、本木和美、塩飽裕紀、曽根雅紀、吉田千里、岡澤均
  • Organizer: 第6回CBIR若手インスパイアシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学
  • Year and Date: 2014-02-02
• [Presentation] 脊髄小脳失調症1型における複製依存的DNA修復の関与 (2014)
  • Author(s): 田村拓也、岡澤 均
  • Organizer: 運動失調症の病態解明と治療法開発に関する研究班平成25年度班会議都市
  • Place of Presentation: センターホテル東京
• [Presentation] 脊髄小脳失調症1型における複製依存的DNA修復の関与 (2014)
  • Author(s): 田村 拓也、岡澤 均
  • Organizer: 運動失調症の病態解明と治療法開発に関する研究班 平成25年度班会議
  • Place of Presentation: 都市センターホテル
• [Presentation] Sox2 transcriptionally regulates Pqbpl, an intellectual disability -microcephaly causative gene, in neural stem progenitor cells (2013)
  • Author(s): Chan Li, Hikaru Ito, Kyota Fujita, Hiroki Shiwaku, Yunglong Qi, Kazuhiko Tagawa, Takuya Tamura, Hitoshi Okazawa
  • Organizer: 第5回東京医科歯科大学CBIR若手インスパイアシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学東京
  • Year and Date: 2013-02-23
• [Presentation] 脊髄小脳変性症1型におけるDNA損傷修復遺伝子の効果;invivoscreeningによる解析 (2013)
  • Author(s): 田村拓也、Sam Barclay、藤田慶大、伊藤日加瑠、本木和美、島村徹平、勝田明寿香、塩飽裕紀、曽根雅紀、田川一彦、井元清哉、宮野悟、岡澤均
  • Organizer: 第5回東京医科歯科大学CBIR若手インスパイアシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学東京
  • Year and Date: 2013-02-23
• [Presentation] Replication-dependent DNA repair in SCA1 pathology (2013)
  • Author(s): Tamura, T., Barclay, S, S., Fujita, K., Ito, H., Motoki, K., Shimamura, T., Tagawa, K., Katsuta, A., Shiwaku, H.,Sone, M., Tagawa, K., Imoto, S., Miyano, S., Okazawa, H.
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: Kyoto International Conference Center, Kyoto, Tokyo
• [Presentation] 脊髄小脳変性症1型におけるDNA損傷修復遺伝子の効果;in vivo screeningによる解析 (2013)
  • Author(s): 田村拓也、Barclay S Sam、藤田慶大、伊藤日加瑠、本木和美、島村徹平、田川一彦、勝田明寿香、曽根雅紀、井元清哉、宮野悟、岡澤均
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム
• [Presentation] TERA/VCP/p97のDNA修復機能不全は複数の神経変性疾患に関与する (2013)
  • Author(s): 藤田慶大、中村蓉子、岡努、伊藤日加瑠、田村拓也、田川一彦、岡澤均
  • Organizer: 第32回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: キッセイ文化ホール・松本市総合体育館
• [Presentation] 神経変性疾患モデルショウジョウバエを用いたバイオインフォマティック解析 (2013)
  • Author(s): 田村拓也
  • Organizer: 第六回高次分子機能研究会
  • Place of Presentation: 軽井沢ホテル
• [Presentation] 複数のポリグルタミン病におけるTERA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全 (2013)
  • Author(s): 藤田慶大、中村蓉子、岡努、伊藤日加瑠、田村拓也、田川一彦、笹邊俊和、勝田明寿香、本木和美、塩飽裕紀、曽根雅紀、吉田千里、岡澤均
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
• [Presentation] 脊髄小脳変性症1 型におけるDNA損傷修復遺伝子の効果;in vivo screeningによる解析 (2013)
  • Author(s): 田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 第５４回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム
• [Presentation] 脊髄小脳変性症1型におけるDNA損傷修復遺伝子の効果；in vivo screeningによる解析 (2013)
  • Author(s): 田村 拓也、Sam Barclay、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、勝田 明寿香、塩飽 裕紀、曽根 雅紀、田川 一彦、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 難治疾患研究所若手研究発表会
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学 東京
• [Presentation] “Sox2 transcriptionally regulates Pqbp1, an intellectual disability-microcephaly causative gene, in neural stem progenitor cells (2013)
  • Author(s): Chan Li, Hikaru Ito, Kyota Fujita, Hiroki Shiwaku, Yunglong Qi, Kazuhiko Tagawa, Takuya Tamura, Hitoshi Okazawa
  • Organizer: 難治疾患研究所若手研究発表会
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学 東京
• [Presentation] 脊髄小脳変性症1型におけるDNA損傷修復遺伝子の効果；in vivo screeningによる解析 (2013)
  • Author(s): 田村 拓也、Sam Barclay、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、勝田 明寿香、塩飽 裕紀、曽根 雅紀、田川 一彦、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 第5回 東京医科歯科大学 CBIR若手インスパイアシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学 東京
• [Presentation] DNA修復タンパク質・Ku70はハンチントン病の神経変性を抑制する (2012)
  • Author(s): 田村拓也、曽根雅紀、岩坪威、田川一彦、Erich Wanker、岡澤均
  • Organizer: 第53回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム東京
  • Year and Date: 2012-05-25
• [Presentation] SCA1病態におけるDNA損傷修復異常 (2012)
  • Author(s): 田村拓也
  • Organizer: 第五回分子高次機能研究会
  • Place of Presentation: KKRホテルびわこ
• [Presentation] 脊髄小脳変性症1型におけるDNA損傷修復遺伝子の効果 : invivoスクリーニング (2012)
  • Author(s): Sam S.Barclay、田村拓也、伊藤日加瑠、島村徹平、勝田明寿香、曽根雅紀、塩飽裕紀、田川一彦、井元清哉、宮野悟、岡澤均
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場名古屋
• [Presentation] PQBP1遺伝子発現量と症状の相関関係 (2012)
  • Author(s): 田村拓也、中村蓉子、塩飽裕紀、岡澤均
  • Organizer: 第31回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場筑波
• [Presentation] 発現量依存的に寿命をコントロールする遺伝子、PQBP1 (2012)
  • Author(s): 田村拓也、曽根雅紀、中村蓉子、島村徹平、井元清哉、宮野悟、岡澤均
  • Organizer: 第35回分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場マリンメッセ福岡福岡
• [Presentation] 発現量依存的に寿命をコントロールする遺伝子、PQBP1 (2012)
  • Author(s): 田村拓也、曽根雅紀、中村蓉子、島村徹平、井元清哉、宮野悟、岡澤均
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場マリンメッセ福岡福岡
• [Presentation] 発現量依存的に寿命をコントロールする遺伝子、PQBP1 (2012)
  • Author(s): 田村 拓也、曽根 雅紀、中村 蓉子、島村 徹平、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 第85回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場マリンメッセ福岡 福岡
• [Presentation] 発現量依存的に寿命をコントロールする遺伝子、PQBP1 (2012)
  • Author(s): 田村 拓也、曽根 雅紀、中村 蓉子、島村 徹平、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 第35回分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場マリンメッセ福岡 福岡
• [Presentation] PQBP1遺伝子発現量と症状の相関関係 (2012)
  • Author(s): 田村拓也、中村蓉子、塩飽裕紀、岡澤均
  • Organizer: 第31回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場 筑波
• [Presentation] 脊髄小脳変性症１型におけるDNA損傷修復遺伝子の効果：in vivoスクリーニング (2012)
  • Author(s): Sam S. Barclay、田村 拓也、伊藤 日加瑠、島村 徹平、勝田 明寿香、曽根 雅紀、塩飽 裕紀、田川 一彦、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場 名古屋
• [Presentation] SCA1病態におけるDNA損傷修復異常 (2012)
  • Author(s): 田村 拓也
  • Organizer: 第五回分子高次機能研究会
  • Place of Presentation: KKRホテルびわこ 滋賀
• [Presentation] DNA修復タンパク質・Ku70はハンチントン病の神経変性を抑制する (2012)
  • Author(s): 田村 拓也、曽根 雅紀、岩坪 威、田川 一彦、Erich Wanker、岡澤 均
  • Organizer: 第53回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム 東京
• [Presentation] 脊髄小脳失調症1型の病態を制御するDNA損傷修復機構
  • Author(s): 8. 田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 第6回CBIR若手インスパイアシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学
• [Presentation] 複数のポリグルタミン病におけるTERA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全
  • Author(s): 9. 藤田慶大、中村蓉子、岡努、伊藤日加瑠、田村拓也、田川一彦、笹邊俊和、勝田明寿香、本木和美、塩飽裕紀、曽根雅紀、吉田千里、岡澤均
  • Organizer: 第6回CBIR若手インスパイアシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学
• [Remarks] 2014.3.7 難治疾患研究所 優秀論文賞
• [Remarks] 2013.3.8 難治疾患研究所 発表会 優秀賞(第1位)
• [Remarks] 複数の神経変性疾患にまたがる共通病態（シグナル）を解明
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/press-release/20130508/
• [Remarks] 脊髄小脳失調症の病態を制御する遺伝子を発見
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20131031/index.html
• [Remarks] 「複数の神経変性疾患にまたがる共通病態（シグナル）を解明」【岡澤均 教授】
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/press-release/20130508/index.html