Hepatotoxicity induced by metabolic activation of drugs in three-dimensional hepatocyte cultures

• Project/Area Number: 24790111
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Drug development chemistry
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: SANOH SEIGO 広島大学, 医歯薬保健学研究院(薬), 助教 (00552267)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2013: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2012: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 薬学 / 薬物代謝 / 肝細胞 / 3次元培養 / 肝毒性 / 代謝的活性化

Research Abstract

Formation of the reactive metabolites of drugs by drug-metabolizing enzymes expressed in the liver could result in the hepatotoxicity. It is necessary to develop the methods for prediction of hepatotoxicity in drug develpment. In this study, the hepatocytes were seeded to the micro-space cell culture plate to construct the 3-dimensional culture (spheroid) which is expected to mimic the liver. We could confirm hepatotoxicity of acetaminophen by metabolic activation through cytochrome P450 in spheroids. It would be possible to predict the drug induced hepatotoxicy via metabolic activation qualitatively at least by using this approach.

Research Products

• [Journal Article] Fluorometric assessment of acetaminophen-induced toxicity in rat hepatocyte spheroids seeded on micro-space cell culture plates (2014)
  • Author(s): Sanoh S, Santoh M, Takagi M, Kanayama T, Sugihara K, Kotake Y, Ejiri Y, Horie T, Kitamura S, Ohta S
  • Journal Title: Toxicol In vitro Volume: (in press) Issue: 6 Pages: 192-197
  • DOI: 10.1016/j.tiv.2014.05.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Chimeric mice transplanted with human hepatocytes as a model for prediction of human drug metabolism and pharmacokinetics (2014)
  • Author(s): Sanoh S, Ohta S
  • Journal Title: Biopharm Drug Dispos Volume: 35(2) Issue: 2 Pages: 71-86
  • DOI: 10.1002/bdd.1864
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fluorometric assessment of acetaminophen-induced toxicity in rat hepatocyte spheroids seeded on micro-space cell culture plates (2014)
  • Author(s): Sanoh S, Santoh M, Takagi M, Kanayama T, Sugihara K, Kotake Y, Ejiri Y, Horie T, Kitamura S, Ohta S.
  • Journal Title: Toxicology in Vitro Volume: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 2,5-Dihydroxy-4-methoxybenzophenone: a novel major in vitro metabolite of benzophenone-3 formed by rat and human liver microsomes (2013)
  • Author(s): Kamikyouden N., Sugihara K., Watanabe Y., Uramaru N., Murahashi T., Kuroyanagi M., Sanoh S., Ohta S., Kitamura S
  • Journal Title: Xenobiotica Volume: 43(6) Issue: 6 Pages: 514-519
  • DOI: 10.3109/00498254.2012.742217
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Predictability of metabolism of ibuprofen and naproxen using chimeric mice with human hepatocytes (2012)
  • Author(s): Sanoh S, Horiguchi A, Sugihara K, Kotake Y, Tayama Y, Uramaru N, Ohshita H, Tateno C, Horie T, Kitamura S, Ohta S
  • Journal Title: Drug Metab Dispos Volume: 40(12) Issue: 12 Pages: 2267-72
  • DOI: 10.1124/dmd.112.047555
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 3次元培養肝細胞を用いた医薬品の毒性予測評価系の構築 (2013)
  • Author(s): 髙木優志、佐能正剛、山頭征岳、江尻洋子、杉原数美、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • Organizer: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: アステールプラザ(広島
• [Presentation] マイクロ空間培養プレートを用いたアセトアミノフェンの代謝と肝細胞毒性評価 (2013)
  • Author(s): 佐能正剛、山頭征岳、髙木優志、江尻洋子、杉原数美、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • Organizer: 第52回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: 松山大学(愛媛)
• [Presentation] ラット肝細胞スフェロイドにおける蛍光プローブを用いた医薬品の代謝活性化による肝毒性評価 (2013)
  • Author(s): 山頭征岳、佐能正剛、髙木優志、江尻洋子、杉原数美、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • Organizer: 日本薬物動態学会第28年会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀(東京)
• [Presentation] ラット肝細胞3次元培養系を用いたアセトアミノフェンの肝毒性評価 (2013)
  • Author(s): 佐能正剛、山頭征岳、髙木優志、杉原数美、江尻洋子、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • Organizer: 第40回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ国際会議場(千葉)
• [Presentation] ラット初代肝細胞スフェロイドにおける蛍光プローブを用いたアセトアミノフェンによる肝毒性評価 (2013)
  • Author(s): 山頭征岳、佐能正剛、杉原数美、江尻洋子、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • Organizer: 日本薬学会第133年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜)
• [Presentation] ラット肝細胞スフェロイドにおける蛍光プローブを用いた医薬品の代謝的活性化による肝毒性評価 (2013)
  • Author(s): 山頭征岳、佐能正剛、髙木優志、江尻洋子、杉原数美、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • Organizer: 日本薬物動態学会 第28回年会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京）
• [Presentation] マイクロ空間培養プレートを用いたアセトアミノフェンの代謝と肝細胞毒性評価 (2013)
  • Author(s): 佐能正剛、山頭征岳、髙木優志、江尻洋子、杉原数美、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • Organizer: 第52回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
  • Place of Presentation: 松山大学（愛媛）
• [Presentation] 3次元培養肝細胞を用いた医薬品の毒性予測評価系の構築 (2013)
  • Author(s): 髙木優志、佐能正剛、山頭征岳、江尻洋子、杉原数美、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • Organizer: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: アステールプラザ（広島）
• [Presentation] ラット肝細胞３次元培養系を用いたアセトアミノフェンの肝毒性評価 (2013)
  • Author(s): 佐能正剛、山頭征岳、髙木優志、杉原数美、江尻洋子、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • Organizer: 第40回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ 国際会議場（千葉）
• [Presentation] ラット初代肝細胞スフェロイドにおける蛍光プローブを用いたアセトアミノフェンによる肝毒性評価 (2013)
  • Author(s): 山頭征岳、佐能正剛、杉原数美、江尻洋子、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • Organizer: 日本薬学会第133年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜）
• [Presentation] ラット肝細胞スフェロイドにおける蛍光プローブを用いたアセトアミノフェン、ジクロフェナクによる肝毒性評価 (2012)
  • Author(s): 山頭征岳、佐能正剛、杉原数美、江尻洋子、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • Organizer: 日本薬物動態学会第27回年会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀(東京)
• [Presentation] ラット肝細胞スフェロイドにおける蛍光プローブを用いたアセトアミノフェン、ジクロフェナクによる肝毒性評価 (2012)
  • Author(s): 山頭征岳、佐能正剛、杉原数美、江尻洋子、堀江透、北村繁幸、太田茂
  • Organizer: 日本薬物動態学会第27回年会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京）
• [Patent(Industrial Property Rights)] 毒性スクリーニング方法 (2012)
  • Inventor(s): 佐能正剛、太田茂、山頭征岳、江尻洋子、細田雅也、綾野賢
  • Industrial Property Rights Holder: 株式会社クラレ
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2012-10-18
• [Patent(Industrial Property Rights)] 毒性スクリーニング方法 (2012)
  • Inventor(s): 佐能 正剛
  • Industrial Property Rights Holder: 広島大学・株式会社クラレ共同出願
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2012-10-18