The effects of activation of canonical Wnt signaling on the proliferation and differentiation of gastric epithelial cells

• Project/Area Number: 24790381
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Experimental pathology
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: HIRATA Akihiro 岐阜大学, 生命科学総合研究支援センター, 助教 (30397327)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2014: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2013: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2012: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 胃癌 / Wntシグナル / 細胞増殖 / 細胞分化 / 胃 / βカテニン / 胃上皮幹細胞 / β-カテニン / β-catenin / Wnt シグナル / 増殖 / 分化

Outline of Final Research Achievements

Wnt/β-catenin signaling is frequently activated in gastric cancers but it remains poorly understood how Wnt signaling contributes to the gastric carcinogenesis. In the present study, we investigated the effect of activation of Wnt signaling in gastric epithelial cells using doxycycline-inducible β-catenin mice. When we fed adult mice doxycycline for 5 days, cytoplasmic and nuclear β-catenin accumulation were observed in both fundic and pyloric glands of the stomach and the number of Ki-67-positive proliferating cells significantly increased in the isthmus and gastric pits with significant decrease in mucus production. Gene expression analysis revealed that β-catenin induction led to the up-regulations of gastric and intestinal epithelial stem cell markers. Our data indicate that Wnt activation maintains gastric epithelial cells in an undifferentiated and proliferative state.

Research Products

• [Journal Article] Ectopic Tissue Consisting of a Mixture of Glandular Gastric, Intestinal, and Exocrine Pancreatic Tissue in the Forestomach of a Rat (2014)
  • Author(s): Kato Y, Hirata A, Kashiwagi E, Mauno K, Fujisawa K, Matsushima S, Takasu N.
  • Journal Title: Journal of Toxicologic Pathology Volume: 27 Issue: 1 Pages: 87-90
  • DOI: 10.1293/tox.2013-0058
  • NAID: 130003391340
  • ISSN: 0914-9198, 1881-915X
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Choriocarcinoma-like tumor in a potbellied pig (Sus scrofa) (2014)
  • Author(s): Hirata A*, Miyazaki A, Sakai H, Imada N, Kitani R, Nikami H and Yanai T
  • Journal Title: Journal of Veterinary Diagnostic Investigation Volume: 26 Issue: 1 Pages: 163-166
  • DOI: 10.1177/1040638713515481
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Time-sensitive effects of hypoxia on differentiation of neural stem cells derived from mouse embryonic stem cells in vitro. (2014)
  • Author(s): Binh NH, Aoki H, Takamatsu M, Hatano Y, Hirata A, Tomita H, and Hara A.
  • Journal Title: Neurol. Res. Volume: 36 Issue: 9 Pages: 804-813
  • DOI: 10.1179/1743132814y.0000000338
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immunocytochemical detection of the class A macrophage scavenger receptor CD204 in air-dried cytological smears of canine histiocytic sarcoma. (2014)
  • Author(s): Kato, Y, Funato R, Hirata A, Murakami M, Mori T, Maruo K, Yanai T, Sakai, H.
  • Journal Title: Vet. Clin. Pathol. Volume: 43 Issue: 4 Pages: 589-593
  • DOI: 10.1111/vcp.12190
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The class A macrophage scavenger receptor CD204 is a useful immunohistochemical marker of canine histiocytic sarcoma. (2013)
  • Author(s): Kato Y, Murakami M, Hoshino Y, Mori T, Maruo K, Hirata A, Nakagawa TL, Yanai
  • Journal Title: J Comp Pathol Volume: 148 Issue: 2-3 Pages: 188-196
  • DOI: 10.1016/j.jcpa.2012.06.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combined effects of organochlorine pesticides heptachlor and hexachlorobenzene on the promotion stage of hepatocarcinogenesis in rat (2013)
  • Author(s): Abdo W, Hirata A*, Sakai H, Ahmed ES, Nikami H, Yanai T
  • Journal Title: Food and Chemical Toxicology Volume: 55 Pages: 578-585
  • DOI: 10.1016/j.fct.2013.01.035
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IDO1 plays an immunosuppressive role in 2, 4, 6-trinitrobenzene sulfate-induced colitis in mice (2013)
  • Author(s): Takamatsu M, Hirata A, Ohtaki H, Hoshi M, Hatano Y, Tomita H, Kuno T, Saito K, Hara A
  • Journal Title: J Immunol Volume: 15;191(6) Issue: 6 Pages: 3057-64
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1203306
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dose-dependent roles for canonical Wnt signaling in de novocrypt formation and cell cycle properties of the colonic epithelium. (2013)
  • Author(s): Hirata A, et al.
  • Journal Title: Development. Volume: 140(1) Issue: 1 Pages: 66-75
  • DOI: 10.1242/dev.084103
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Organomagnesium suppresses inflammation-associated colon carcinogenesis in male Crj: CD-1 mice. (2013)
  • Author(s): Kuno, T., Hatano, Y., Tomita, H., Hara, A., Hirose, Y., Hirata, A., Mori, H., Terasaki, M, Masuda, S., and Tanaka, T.
  • Journal Title: Carcinogenesis Volume: 34 Issue: 2 Pages: 361-369
  • DOI: 10.1093/carcin/bgs348
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Galectin-3 in preneoplastic lesions of glioma. (2013)
  • Author(s): Bihn NH, Satoh K, Kobayashi K, Takamatsu M, Hatano Y, Hirata A, Tomita H, Kuno T and Hara A.
  • Journal Title: Journal of Neuro-Oncology Volume: 111 Issue: 2 Pages: 123-132
  • DOI: 10.1007/s11060-012-1005-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spontaneous T/NK-cell lymphoma associated with Simian Lymphocryptovirus in a Japanese Macaque (Macaca fuscata). (2013)
  • Author(s): Hirata A, Tachikawa Y, Hashimoto K, Sakai H, Kaneko A, Suzuki J, Eguchi K, Shigematsu K, Nikami H, and Yanai T.
  • Journal Title: Journal of Comparative Pathology Volume: 148 Issue: 1 Pages: 43-48
  • DOI: 10.1016/j.jcpa.2012.05.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Constitutive phosphorylation of the mTORC2/Akt/4E-BP 1 pathway in newly derived canine hemangiosarcoma cell lines (2012)
  • Author(s): Murai, A., Asa, SA., Kodama , A., Hirata, A., Yanai, T. and Sakai, H.
  • Journal Title: BMC Veterinary Research Volume: 8 Issue: 1 Pages: 128-128
  • DOI: 10.1186/1746-6148-8-128
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunohistochemical analysis of the Akt/mTOR/4E-BP 1 signalling pathway in canine haemangiomas and haemangiosarcomas (2012)
  • Author(s): Murai, A., Asa, SA., Kodama, A., Sakai, H., Hirata, A. and Yanai , T.
  • Journal Title: Journal of Comparative Pathology Volume: 147 Issue: 4 Pages: 430-440
  • DOI: 10.1016/j.jcpa.2012.05.002
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Wntシグナル活性化による胃上皮細胞の分化・増殖制御機構の破綻：胃癌の発生・進展機構の解析 (2015)
  • Author(s): 平田 暁大、山田 泰広、富田 弘之、塚本 徹哉、原 明
  • Organizer: 第31回日本毒性病理学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-01-29 – 2015-01-30
• [Presentation] 大腸粘膜修復過程で生じる再生陰窩における大腸上皮幹細胞、増殖細胞、分化細胞の動態 (2015)
  • Author(s): 村井 厚子、平田 暁大、柳井 徳磨、原 明
  • Organizer: 第31回日本毒性病理学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-01-29 – 2015-01-30
• [Presentation] マウス胃上皮細胞におけるβ-カテニン強制発現による遺伝子発現変化の解析 (2014)
  • Author(s): 平田 暁大、山田 泰広、富田 弘之、波多野裕一郎、原 明
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] 玄米酵素食によるBOP誘発ハムスター膵発癌の抑制効果 (2014)
  • Author(s): 久野 壽也、森 秀樹、内木-伊藤 綾、田中 卓二、久松 憲治、富田 弘之、原 明、平田 暁大、高橋 智
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] ApcMin/+マウスの大腸腫瘍性病変における腸管上皮幹細胞マーカーLgr5発現細胞の機能解析 (2014)
  • Author(s): 平田 暁大、久野 壽也、高松 学、波多野 裕一郎、富田 弘之、原 明
  • Organizer: 第30回日本不毒性病理学会
  • Place of Presentation: 徳島
• [Presentation] EHEN投与ラットの前腸由来臓器への分化多能性を示す肝芽腫の一例 (2014)
  • Author(s): 山野荘太郎、尾崎清和、武田周二、串田昌彦、井澤武史、山手丈至、平田暁大、藤岡正喜、魏民、鰐淵英機
  • Organizer: 第30回日本不毒性病理学会
  • Place of Presentation: 徳島
• [Presentation] ApcMin/+マウスの大腸腫瘍性病変における腸管上皮幹細胞マーカーLgr5発現細胞の役割 (2013)
  • Author(s): 平田 暁大、久野 壽也、高松 学、波多野 裕一郎、富田 弘之、原 明
  • Organizer: 第20回がん予防学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] 炎症関連TSODマウス大腸発癌に対するACE阻害剤enalaprilの修飾効果 (2013)
  • Author(s): 久野 壽也、田中 卓二、三輪 貴生、小川 博史、遠藤 奨、後藤 滉平、平田 暁大、廣瀬 善信、原 明
  • Organizer: 第20回がん予防学会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] ApcMin/+マウスの大腸腫瘍性病変におけるLgr5発現細胞の機能解析 (2013)
  • Author(s): 平田 暁大、高松 学、富田 弘之、波多野 裕一郎、久野 壽也、原 明
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) 欠損の大腸腫瘍に与える影響 (2013)
  • Author(s): 高松 学、平田 暁大、波多野 裕一郎、富田 弘之、久野 壽也、原 明
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] デオキシコール酸はAOM誘発マウス大腸腫瘍を近位ではなく遠位大腸において促進する (2013)
  • Author(s): 久野 壽也、田中 卓二、富田 弘之、廣瀬 善信、平田 暁大、原 明
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] Wntシグナルによる胃上皮細胞および胃癌細胞の分化・増殖制御 (2013)
  • Author(s): 平田 暁大、山田 泰広、富田 弘之、塚本 徹哉、山本 昌美、二上 英樹、原 明
  • Organizer: 第156回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 岐阜
• [Presentation] ニホンザルの心臓の線維化に関する病理組織学的所見 (2013)
  • Author(s): 加藤 由隆、平田 暁大、兼子明久、鈴木樹理、酒井 洋樹、柳井 徳磨
  • Organizer: 第156回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 岐阜
• [Presentation] Wntシグナルによる胃上皮細胞および胃癌細胞の分化・増殖制御に関する研究 (2013)
  • Author(s): 平田 暁大、山田 泰広、富田 弘之、久野 壽也、村井 厚子、塚本 徹哉、山本 昌美、原 明
  • Organizer: 第29回日本毒性病理学会
  • Place of Presentation: 筑波
• [Presentation] Dextran sulfate sodium (DSS) 誘発性大腸炎の粘膜修復過程における腸管上皮幹細胞の役割 (2013)
  • Author(s): 村井 厚子、平田 暁大、高松 学、久野 壽也、柳井 徳磨、原 明
  • Organizer: 第29回日本毒性病理学会
  • Place of Presentation: 筑波
• [Presentation] マウス炎症性大腸発がんにおけるDNAメチル化の意義 (2012)
  • Author(s): 波多野裕一郎、橋本恭一、平田 暁大、富田 弘之、久野 壽也、高松 学、山下 聡、武藤 誠、原 明、牛島 俊和、山田 泰広
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] Wntシグナルによるマウス胃上皮細胞および胃癌細胞の増殖・分化制御 (2012)
  • Author(s): 平田 暁大、山田 泰広、富田 弘之、高松 学、波多野 裕一郎、久野 壽也、村井 厚子、塚本 徹哉、原 明
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] Indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO) 欠損による2,4,6-Trinitrobenzene sulfate (TNBS) 誘発性大腸炎促進効果 (2012)
  • Author(s): 高松 学、平田 暁大、波多野 裕一郎、久野 壽也、原 明
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] 肥満・高脂血症モデルマウスにおけるPPARαアゴニスト、フェノフィブラートの4-NQO誘発肺増殖性病変抑制効果の検討 (2012)
  • Author(s): 久野 壽也、田中 卓二、高松 学、波多野 裕一郎、富田 弘之、廣瀬 善信、平田 暁大、原 明
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 札幌
• [Presentation] 犬組織球肉腫におけるMatrix metallopproteinase (MMP) の免疫組織学的検索 (2012)
  • Author(s): 船戸 里沙、米丸 加余子、村上 麻美、森 崇、丸尾 幸嗣、平田 暁大、柳井 徳磨、酒井 洋樹
  • Organizer: 第154回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 岩手
• [Presentation] Dose-dependent roles for canonical Wnt signaling in de novo crypt formation and cell cycle properties of colonic epithelium. (2012)
  • Author(s): Hirata A, Utikal J, Yamashita S, Aoki H, Watanabe A, Yamamoto T, Okano H, Bardeesy N, Kunisada T, Ushijima T, Hara A, Jaenisch R, Hochedlinger K and Yamada Y
  • Organizer: International Society for Stem Cell Research 10th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Yokohama