TLR4リガンド認識による抗原提示プラットホームの活性化とその分子基盤

• Project/Area Number: 24790463
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Immunology
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 小林 奈津子 東京大学, 医科学研究所, 特任研究員 (20554504)
• Project Period (FY): 2012
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2013: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2012: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 自然免疫 / 免疫賦活 / TLR

Research Abstract

樹状細胞などの抗原提示細胞による抗原提示は、感染時の免疫応答において獲得免疫誘導の最初の一歩であり、自然免疫応答において惹起される。しかしながら、その時空間的な活性化制御機構については、未だ不明な点が多い。
自然免疫学分野における細胞生物学的な解析から、これまでTLRリガンドによる活性化については動員されるシグナル伝達分子によって多く議論されてきた。しかし近年、新しく細胞内の空間制御による活性化プラットホームという概念が与えられつつある。インターフェロン産生、炎症性サイトカイン産生、さらに活性酸素についてそのプラットホームが次々と解明されていく中、抗原提示についても既に微小管依存的な管状リソソーム形成が中心的役割を担うとして報告されているが、その分子機構についてはLPS依存的かつMyD88非依存的であるということ以外何もわかっていなく、本研究では、その抗原提示活性化のプラットホームの活性化と分子基盤の解明に迫った。
一部相反する応答をもたらすTLR4リガンド、LipidAとMPLによる刺激後の受容体及びアダプター分子の動態解析を行い、その動態と会合分子から抗原提示プラットホームとその応答の分子基盤の解明を試みた。特徴的な分子動態を示したアダプター分子TR間に注目し解析を進めた。結果、その会合分子について、Lc-Ms/Msを用いて、2つのリガンドの間に会合の異なる分子を複数同定した。現在その分子を対象とした詳細な検討を加えている。
更に本研究で得られた成果の一部は国内及び国際学会で発表する機会をもてた。

Research Products

• [Journal Article] Human TLR4 polymorphism D299G/T399I alters TLR4/MD-2 conformation and response to a weak ligand monophosphoryl lipid A. (2013)
  • Author(s): Yamakawa N, Ohto U, Akashi-Takamura S, Takahashi K, Saitoh S, Tanimura N,
  • Journal Title: International Immunology Volume: 25 Pages: 45-52
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PRAT4A-dependent expression of cell surface TLR5 on neutrophils, classical monocytes and dendritic cells (2012)
  • Author(s): Shibata T, Takemura N, Motoi Y, Goto Y, Karuppuchamy T, Izawa K, Li X, Akashi-Takamura S, Tanimura N, Kunisawa J, Kiyono H, Akira S, Kitamura T, Kitaura J, Uematsu S, Miyake K
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 24 Issue: 10 Pages: 613-623
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs068
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Monophosphoryl lipid A activates TLR4 via LPS-Binding Protein-dependent and CD14-independent fashions (2012)
  • Author(s): 谷村奈津子
  • Organizer: 第41回 日本免疫学会 総会・学術集会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場
  • Year and Date: 2012-12-06
• [Presentation] Monophosphoryl lipid A activates TLR4 via LPS-Binding Protein-dependent and CD14-independent fashions (2012)
  • Author(s): 谷村奈津子
  • Organizer: IEIIS2012
  • Place of Presentation: 学術総合センター(東京)
  • Year and Date: 2012-10-24