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巨核球・血小板分化における転写因子HES1が担う制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 24790959
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeMulti-year Fund
Research Field Hematology
Research InstitutionUniversity of Tsukuba

Principal Investigator

錦井 秀和  筑波大学, 医学医療系, 講師 (30512834)

Project Period (FY) 2012-04-01 – 2013-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2013: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Fiscal Year 2012: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywords巨核球 / 造血幹細胞 / トロンボポエチン / Notch
Research Abstract

巨核球・血小板分化制御機構の詳細を明らかにし、Notch-Hesシグナル制御による分化制御が可能か否か明らかにするために、最も巨核球分化に重要であると考えられているサイトカイン、TPOのレセプターであるc-mplの欠損マウスを用いて、実験を行った。c-mpl欠損マウスでは我々が同定した巨核球前駆細胞分画CD34+GPIba+細胞(34a-MKP)の頻度、造血幹細胞分画は激減していた一方、従来考えられてきた赤血球・巨核球共通前駆細胞(MEP)分画の頻度には著変を認めなかった。一方、細胞周期特異的抗癌剤である5-FUや抗血小板抗体投与によって作成した実験的血小板減少モデルの骨髄を詳細に解析すると、MEP分画の著増が認められた。この事は血小板需要が高まった時の血小板供給にはc-Mpl/TPO非依存的な制御機構が関与している事を示唆していると考えた。
また、MEP分画をはじめ、骨髄前駆細胞にはNotch2が発現している事をRT-PCR法、フローサイトメトリーで確認した。その下流シグナル分子であるHes1の発現もMEP分画,34a-MKPで比較的高い発現を示している事から、血小板需要に応じた血小板供給にはNotch-Hesシグナルが役割を担っている可能性が考えられた。
また、Notch分子のリガンドであるDeltaは骨髄内免疫染色で観察するとDelta1は骨芽細胞近傍に、Delta4は血管内皮を中心とした血管近くに局在していた。Delta4発現細胞近傍に34a-MKPは有意に局在している事からもDelta4-Notch-Hes経路が役割を担っている事が考えられた。
さらにc-Mpl欠損マウスにDelta4の阻害抗体を投与すると更なる血小板減少が認められた。現在、c-Mpl/TPO非依存的血小板産生機構の意義とDelta-Notch-Hesシグナルの関係性ついて更なる研究を行っている。

Report

(1 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All Other

All Presentation (3 results) Remarks (1 results)

  • [Presentation] Identification of monolineage megakaryocyte progenitor through a previously unidentified differentiation pathway.

    • Author(s)
      錦井 秀和
    • Organizer
      第10回幹細胞シンポジウム
    • Place of Presentation
      淡路島夢舞台国際会議場(兵庫県)
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] Identification of a new class of megakaryocyte progenitors in the mouse bone marrow.

    • Author(s)
      松下 賢司 (研究代表者は第2演者)
    • Organizer
      日本血液学会学術総会
    • Place of Presentation
      京都国際会議場(京都府)
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] Implication of distinct differentiation pathway of megakaryocytes from hematopoietic stem cells in the mouse bone marrow.

    • Author(s)
      Hidekazu Nishikii
    • Organizer
      American Society of Hematology Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Georgia World Congress Center(Atlanta, 米国)
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Remarks] 筑波大学血液内科研究内容 (造血幹細胞の維持機構と血球分化機構の解明)

    • URL

      http://www.ketsunai.com/research

    • Related Report
      2012 Annual Research Report

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Published: 2013-05-31   Modified: 2019-07-29  

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