Btkを標的としたSLEの新規治療開発および同分子による分子生物学的評価法の確立

• Project/Area Number: 24791016
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• Research Institution: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• Principal Investigator: 岩田 慈 産業医科大学, 医学部, 助教 (60389434)
• Project Period (FY): 2012
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2014: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2013: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2012: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: SLE / Btk / IL-21 / STAT1

Research Abstract

研究目的のため、健常人末梢血より採取したB細胞を用い、in vitroにて解析を行った。
(1)末梢血B細胞のAICDAの発現は、BCR架橋刺激およびsCD40L/sBAFF刺激、または、IL-21の各単独刺激では、わずかに誘導されるのみであった。(2)しかし、BCR、sCD40L/sBAFF、sIL-21の3者の刺激の共存により、強力に誘導された。(3)BCL-6、XBP-1の発現、IgG抗体産生もBCR、sCD40L/sBAFF、sIL-21の3者の刺激共存により、強力に誘導された。(4)誘導されたAICDA、BCL-6、XBP-1、IgG抗体産生は、Btk特異的阻害剤により、濃度依存性にIL-21単独刺激と同程度まで抑制された。(5)B細胞株BJABではsIL-21刺激後、細胞質、核内ともにSTAT1とSTAT3のリン酸化を認めるが、Btkをknock downすると、細胞質ではSTAT1、STAT3のリン酸化を認めたが、核内ではSTAT1のリン酸化が認められなかった。
ヒトB細胞は、BCRを介する抗原シグナルとCD40などの共刺激シグナルの共存により活性化される。しかし、今回の結果より、BCR/CD40/BAFFのBtkリン酸化を介したシグナルは、IL-21の効率的なシグナル伝達を誘導し、B細胞に最大限の活性化が誘導された。即ち、B細胞の分化、活性化誘導には、BCR/CD40/BAFF-Btkを介するシグナル伝達経路、及び、それによるIL-21-JAKI/3-STAT1経路の増幅回路が介在することが明らかとなった。一方、BtK阻害薬などによりこれらのシグナル伝達経路を阻害し、B細胞活性化が完全に制御できた。以上より、Btkを標的とした低分子量化台物を用いたB細胞活性化の制御を介したSLEやRAへの治療応用が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Amplification of Toll-like receptor-mediated signaling through spleen tyrosine kinase in human B-cell activation. (2012)
  • Author(s): 岩田慈
  • Journal Title: The journal of allergy and clinical immunology Volume: 129 Pages: 1594-601
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 難治性SLEに対する抗CD20および抗CD22抗体療法 (2012)
  • Author(s): 岩田慈
  • Organizer: 日本リウマチ学会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪(東京)(招待講演)
  • Year and Date: 2012-04-27
• [Book] 臨床免疫・アレルギー科 (2012)
  • Author(s): 岩田慈
  • Total Pages: 596
  • Publisher: 科学評論社