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Btkを標的としたSLEの新規治療開発および同分子による分子生物学的評価法の確立

Research Project

Project/Area Number 24791016
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeMulti-year Fund
Research Field 膠原病・アレルギー・感染症内科学
Research InstitutionUniversity of Occupational and Environmental Health, Japan

Principal Investigator

岩田 慈  産業医科大学, 医学部, 助教 (60389434)

Project Period (FY) 2012
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2013: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2012: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
KeywordsSLE / Btk / IL-21 / STAT1
Research Abstract

研究目的のため、健常人末梢血より採取したB細胞を用い、in vitroにて解析を行った。
(1)末梢血B細胞のAICDAの発現は、BCR架橋刺激およびsCD40L/sBAFF刺激、または、IL-21の各単独刺激では、わずかに誘導されるのみであった。(2)しかし、BCR、sCD40L/sBAFF、sIL-21の3者の刺激の共存により、強力に誘導された。(3)BCL-6、XBP-1の発現、IgG抗体産生もBCR、sCD40L/sBAFF、sIL-21の3者の刺激共存により、強力に誘導された。(4)誘導されたAICDA、BCL-6、XBP-1、IgG抗体産生は、Btk特異的阻害剤により、濃度依存性にIL-21単独刺激と同程度まで抑制された。(5)B細胞株BJABではsIL-21刺激後、細胞質、核内ともにSTAT1とSTAT3のリン酸化を認めるが、Btkをknock downすると、細胞質ではSTAT1、STAT3のリン酸化を認めたが、核内ではSTAT1のリン酸化が認められなかった。
ヒトB細胞は、BCRを介する抗原シグナルとCD40などの共刺激シグナルの共存により活性化される。しかし、今回の結果より、BCR/CD40/BAFFのBtkリン酸化を介したシグナルは、IL-21の効率的なシグナル伝達を誘導し、B細胞に最大限の活性化が誘導された。即ち、B細胞の分化、活性化誘導には、BCR/CD40/BAFF-Btkを介するシグナル伝達経路、及び、それによるIL-21-JAKI/3-STAT1経路の増幅回路が介在することが明らかとなった。一方、BtK阻害薬などによりこれらのシグナル伝達経路を阻害し、B細胞活性化が完全に制御できた。以上より、Btkを標的とした低分子量化台物を用いたB細胞活性化の制御を介したSLEやRAへの治療応用が示唆された。

Report

(1 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2012

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Amplification of Toll-like receptor-mediated signaling through spleen tyrosine kinase in human B-cell activation.2012

    • Author(s)
      岩田慈
    • Journal Title

      The journal of allergy and clinical immunology

      Volume: 129 Pages: 1594-601

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 難治性SLEに対する抗CD20および抗CD22抗体療法2012

    • Author(s)
      岩田慈
    • Organizer
      日本リウマチ学会
    • Place of Presentation
      グランドプリンスホテル新高輪(東京)(招待講演)
    • Year and Date
      2012-04-27
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Book] 臨床免疫・アレルギー科2012

    • Author(s)
      岩田慈
    • Total Pages
      596
    • Publisher
      科学評論社
    • Related Report
      2012 Annual Research Report

URL: 

Published: 2013-05-31   Modified: 2019-07-29  

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