ＲＯＣＫ阻害による開口放出機構の調節を介した不安惹起メカニズムの解明

• Project/Area Number: 24791257
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Field: Psychiatric science
• Research Institution: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• Principal Investigator: 橋本 富男 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所精神薬理研究部, 流動研究員 (10610751)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2012)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2014: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2013: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2012: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 情動行動 / 神経伝達物質 / 開口放出 / プレシナプス / 神経科学 / 行動薬理 / 不安

Research Abstract

これまでに、Rhoキナーゼ(ROCK)阻害剤のマウス脳室内投与により、不安様行動が惹起することを明らかにした。ROCK活性の調節により恐怖条件付け試験ですくみ行動が変化することから、ROCKが学習や記憶、情動に関与することが報告された。そのメカニズムとしてアクチン骨格の再構成によるスパインの形態変化とシナプス接続の変化が推測されているが明らかとされていない。近年、ROCKはsyntaxin-1のリン酸化を促し、シナプス小胞のプレシナプス膜への融合を調節し神経伝達物質の開口放出を制御していることが報告された。そこで本研究では、ROCK調節を介した不安惹起メカニズムを、プレシナプス神経伝達物質の開口放出機構に着目して検討することを目的とした。
はじめに、マウスにROCKを活性化させるリゾホスファチジン酸(LPA)を脳室内投与したときの行動変化を、種々の評価系を用いて検討した。恐怖条件付け試験、強制水泳試験を行った結果、LPAの脳室内投与により情動行動変化が認められた。一方、Ｙ字迷路試験では変化が認められなかったことから、LPAは記憶には影響しないことが明らかとなった。次にLPA 脳室内投与後のマウス脳を摘出し、前頭葉、海馬に分割し、各部位でのROCK及びROCKシグナル経路の下流タンパク質であるLIMキナーゼ、ミオシンフォスファターゼ、cofilinとそのリン酸化体、syntaxin-1とそのリン酸化体、LPAシグナルを調節するPrg1の発現解析をWestern blot法により行ったが、対照と比較して有意な変化は検出されなかった。
以上のことから、ROCKシグナル伝達系は、記憶には影響せずに情動行動を調節することが明らかとなった。またそのメカニズムとして仮説したプレシナプスの神経伝達物質開口放出機構の変化については、前頭葉、海馬以外の脳部位が関与する可能性が考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Plasticity-related gene 1 is important for survival of neurons derived from rat neural stem cells. (2013)
  • Author(s): Hashimoto T, Yamada M, Imai T, Saitoh A, Hashimoto E, Ukai W, Saito T, Yamada M.
  • Journal Title: J Neurosci Res Volume: 91 Issue: 11 Pages: 1402-1407
  • DOI: 10.1002/jnr.23269
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Induction of galanin after chronic sertraline treatment in mouse ventral dentate gyrus. (2013)
  • Author(s): Yamada, M., Makino, Y., Hashimoto, T., Sugiyama, A., Oka, JI., Inagaki, M., Yamada, M. and Saitoh, A
  • Journal Title: Brain Res. Volume: 1516 Pages: 76-82
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2013.04.002
  • Peer Reviewed
• [Presentation] リゾホスファチジン酸の脳室内投与はマウスで不安様行動を引き起こす (2014)
  • Author(s): 塚越麻衣、山田美佐、橋本富男、岡淳一郎、斉藤顕宜、山田光彦
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 東北大学百周年記念会館川内萩ホール、仙台国際センター
• [Presentation] Prg1, an antidepressant-related gene, is an important factor for survival of neurons derived from neural stem cells. (2013)
  • Author(s): 橋本富男,山田美佐,岩井孝志,斎藤顕宜,橋本恵理,鵜飼渉,齋藤利和,山田光彦
  • Organizer: 第36回日本神経科学会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館