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レミフェンタニル耐性克服法の開発:二量体化オピオイド受容体脱感作の分子メカニズム

Research Project

Project/Area Number 24791599
Research Category

Grant-in-Aid for Young Scientists (B)

Allocation TypeMulti-year Fund
Research Field Anesthesiology/Resuscitation studies
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

高田 正史  長崎大学, 大学病院, 助教 (00404244)

Project Period (FY) 2012
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2012)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2014: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2013: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2012: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsレミフェンタニル / 急性耐性 / リサイクル機構 / 二量体 / 共焦点レーザ顕微鏡 / FRET / ケタミン / オピオイド
Research Abstract

レミフェンタニルの単量体および二量体化オピオイド受容体の活性化・脱感作に与える影響をIn Vitroにて明らかにすべく、μ-δオピオイド受容体などの二量体化受容体の活性化シグナルのみを測定し、二量体化受容体の脱感作ならびに受容体細胞内移行を可視化した。
(1)二量体化オピオイド受容体のみのアッセイ
(1)クローン化μ受容体のC末端、ならびにδ受容体のC末端に蛍光波長の異なる蛍光蛋白(yellow fluorescent protein, YFP; cyan fluorescent protein, CFP)をそれぞれ連結させた受容体を作製
(2)μ受容体、δ受容体活性を細胞内CaイメージングによりアッセイできるG蛋白キメラGqi5を連結
(3)これらの融合クローンをBaby Hamster Kidney細胞に発現
(1)(1)で作成したクローンを用いて受容体の細胞内局在を検討(免疫蛍光組織化学ならびに共焦点レーザによる受容体細胞内局在、
ウェスタンブロットによる受容体二量体化の確認)した。
(2)(2)で作成したクローンを用いて受容体刺激による細胞内カルシウム濃度上昇の可視化(カルシウムイメージング)を行い、さらにパッチクランプにて受容体活性を測定した。
(2)レミフェンタニルの二量体化オピオイド受容体への影響の解析
(1)で得られた、二量体受容体のみをアッセイできるシステムを用いて、レミフェンタニルの二量体化オピオイド受容体に対する反応性を比較解析するため、特に二量体化受容体に対する耐性形成様式の違いやメカニズムについて調査した。レミフェンタニル刺激前、細胞内移行後、リサイクリング後のμORとδORはいずれもFRETアッセイでヘテロ二量体を形成していた。高濃度レミフェンタニル刺激ではμOR、μ-δORのいずれもリサイクリングが阻害された。同じレミフェンタニル濃度では、μ-δORはμORよりリサイクリングされやすかった。以上より、μORおよびμ-δORのリサイクリンク障害が高濃度レミフェンタニルによる急性耐性の一因であり、μ-δORはμORより急性耐性を起こしにくい可能性が示唆された。

Report

(1 results)
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2012

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] GABA_B receptors do not internalize after baclofen treatment possibly due to lack of theβ-arrestin association ; a real-time visualization study2012

    • Author(s)
      Sudo, Y., Hojo, M., Ando, Y., Takada, M., Murata, H., Kurata, S., Kanaide, M., Nishida, N., Uezono, Y.
    • Journal Title

      Synapse, Epub ahead of print

      Volume: 66 (9) Issue: 9 Pages: 759-769

    • DOI

      10.1002/syn.21565

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 【オキシコドン製剤を使いこなす】フェンタニル製剤からオキシコドン注射剤へ切り替えたがん疼痛の2症例2012

    • Author(s)
      高田正史, 北條美能留, ら
    • Journal Title

      がん患者と対症療法

      Volume: 23 Pages: 65-69

    • Related Report
      2012 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 持続痛、突出痛の評価とタイトレーション~オピオイドによる低活動型せん妄が出現した症例~2012

    • Author(s)
      龍恵美、高田正史, ら
    • Organizer
      第17回日本緩和医療学会学術大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2012-06-23
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] 両側性の症候性舌咽神経痛を表現型とした悪性リンパ腫の一例2012

    • Author(s)
      高田正史, 北條美能留, 上園保仁, ら
    • Organizer
      第17回日本緩和医療学会学術大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2012-06-02
    • Related Report
      2012 Annual Research Report

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Published: 2013-05-31   Modified: 2019-07-29  

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