Elucidation and overcoming of the drug resistance in cancer cells in the presence of the osteoclast.

• Project/Area Number: 24890152
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Field: Surgical dentistry
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: WATANABE Keiichiro 徳島大学, 大学病院, 助教 (20634554)
• Project Period (FY): 2012-08-31 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2013: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2012: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 癌 / 酸性環境 / 薬剤耐性 / 骨髄腫 / 癌細胞周囲の酸性環境 / 癌細胞の薬剤耐性 / 新規治療薬 / 多発性骨随腫

Research Abstract

In an acidic environment, myeloma cells sense an acid and activate survival pathways via PI3K-Akt. The activation and survival of the acid-sensitive myeloma cells to enhance the expression of the pH sensor their further the vicious circle enhancing signal is formed has been suggested. Moreover, nuclear translocation of the transcription factor Sp1 in myeloma cells was promoted expression of HDAC and suppressed gene expression of apoptosis-inducing factor DR4 in an acid environment. HDAC inhibitors were allowed to recover for the suppression of the expression of DR4. Therefore, PI3K-Akt inhibitors, and the combination of HDAC inhibitors and DR4 agonist antibody were considered a candidate for therapeutic agents to overcome drug resistance of myeloma cells in an acid environment.

Research Products

• [Presentation] 酸が惹起する骨髄腫細胞の酸感受と生存シグナルの悪循環 (2014)
  • Author(s): 天知良太 、安倍正博 、渡邉佳一郎 、寺町順平、原田武志、Hanson Derek、賀川久美子 、藤井志朗 、三木浩和 、中村信元 、小田明日香 、日浅雅博 、田中栄二 、松本俊夫
  • Organizer: 骨代謝学会
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場（大阪府）
• [Presentation] 酸性環境は骨髄腫細胞のDR4の発現をエピジェネティックに抑制しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2013)
  • Author(s): 天知良太、安倍正博、渡邉佳一郎、賀川久美子、藤井志朗、原田武志、三木浩和、中村信元、小田明日香、日浅雅博、田中栄二、松本俊夫
  • Organizer: 癌と骨病変研究会
  • Place of Presentation: 千代田放送会館(東京)
  • Year and Date: 2013-11-18
• [Presentation] 酸性環境は骨髄腫細胞のDR4の発現をエピジェネティックに抑制しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2013)
  • Author(s): 天知良太、安倍正博、渡邉佳一郎、賀川久美子、藤井志朗、原田武志、三木浩和、中村信元、小田明日香、日浅雅博、田中栄二、松本俊夫
  • Organizer: 第72回日本矯正歯科学会学術集会
  • Place of Presentation: キッセイ文化ホール・松本市総合体育館(長野)
• [Presentation] Acidic conditions epigenetically repress the TRAIL receptor DR4 in myeloma cells to confer their resistance to TRAIL (2013)
  • Author(s): Amachi R, Watanabe K, Fujii S, Harada T, Miki H, Nakamura S , Oda A, Hiasa M, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M
  • Organizer: American Society of Bone and Mineral Research 2013
  • Place of Presentation: ボルチモアコンベンションセンター(アメリカ)
• [Presentation] An acidic milieu confers the resistance to TRAIL in myeloma cells through the PI3K-Akt-mediated epigenetic down- regulation of the TRAIL receptor DR4 (2013)
  • Author(s): Amachi R, Watanabe K, Fujii S, Harada T, Miki H, Nakamura S , Oda A, Hiasa M, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M
  • Organizer: 2^<nd> Joint Meeting of the IBMS and JSBMR
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル(兵庫)
• [Presentation] An acidic milieu suppresses histone acetylation in myeloma cells to down-regulate the TRAIL receptor DR4 expression (2013)
  • Author(s): Amachi R, Watanabe K, Fujii S, Harada T, Miki H, Nakamura S , Oda A, Hiasa M, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M
  • Organizer: 14^<th> International Myeloma Workshop
  • Place of Presentation: 国立京都国際会議場(京都)
• [Presentation] 酸性環境は骨髄腫細胞のDR4の発現をエピジェネティックに抑制しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2013)
  • Author(s): 天知良太、安倍正博 、渡邉佳一郎 、賀川久美子 、藤井志朗 、原田武志 、三木浩和 、中村信元 、小田明日香 、日浅雅博 、田中栄二 、松本俊夫
  • Organizer: 骨バイオサイエンス研究会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター（岡山県）
• [Presentation] 酸性環境は骨髄腫細胞のDR4の発現をエピジェネティックに抑制しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2013)
  • Author(s): 天知良太、安倍正博 、渡邉佳一郎 、賀川久美子 、藤井志朗 、原田武志 、三木浩和 、中村信元 、小田明日香 、日浅雅博 、田中栄二 、松本俊夫
  • Organizer: 瀬戸内フォーラム
  • Place of Presentation: ホテル北野プラザ六甲荘（兵庫県）
• [Presentation] 酸性環境は骨髄腫細胞のDR4の発現をエピジェネティックに抑制しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2013)
  • Author(s): 天知良太、安倍正博 、渡邉佳一郎 、賀川久美子 、藤井志朗 、原田武志 、三木浩和 、中村信元 、小田明日香 、日浅雅博 、田中栄二 、松本俊夫
  • Organizer: 癌と骨病変研究会
  • Place of Presentation: 千代田放送会館（東京都）
• [Presentation] 酸性環境は骨髄腫細胞のDR4の発現をエピジェネティックに抑制しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2013)
  • Author(s): 天知良太、安倍正博 、渡邉佳一郎 、賀川久美子 、藤井志朗 、原田武志 、三木浩和 、中村信元 、小田明日香 、日浅雅博 、田中栄二 、松本俊夫
  • Organizer: 徳島骨代謝研究会
  • Place of Presentation: ホテルクレメント徳島（徳島県）
• [Presentation] An acidic milieu suppresses histone acetylation in myeloma cells to down-regulate the TRAIL receptor DR4 expression. (2013)
  • Author(s): Ryota Amachi, Keiichiro Watanabe, Shiro Fujii, Takeshi Harada, Hirokazu Miki, Shingen Nakamura , Asuka Oda, Masahiro Hiasa, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto , Masahiro Abe
  • Organizer: nternational Myeloma Workshop
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都府）
• [Presentation] An acidic milieu confers the resistance to TRAIL in myeloma cells through the PI3K-Akt-mediated epigenetic down-regulation of the TRAIL receptor DR4. (2013)
  • Author(s): Ryota Amachi, Keiichiro Watanabe, Shiro Fujii, Takeshi Harada, Hirokazu Miki, Shingen Nakamura , Asuka Oda, Masahiro Hiasa, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto , Masahiro Abe
  • Organizer: International Bone and Mineral Society
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター・神戸ポートピアホテル（兵庫県）
• [Presentation] Acidic conditions epigenetically repress the TRAIL receptor DR4 in myeloma cells to confer their resistance to TRAIL. (2013)
  • Author(s): Ryota Amachi, Keiichiro Watanabe, Shiro Fujii, Takeshi Harada, Hirokazu Miki, Shingen Nakamura , Asuka Oda, Masahiro Hiasa, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto , Masahiro Abe
  • Organizer: ASBMR
  • Place of Presentation: ボルチモアコンベンションセンター（アメリカ）
• [Presentation] An acidic milieu suppresses histone acetylation in myeloma cells to down-regulate the TRAIL receptor DR4 expression. (2013)
  • Author(s): 天知良太、渡邉佳一郎
  • Organizer: International Myeloma Workshop 2013
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都府）
• [Presentation] An acidic milieu confers the resistance to TRAIL in myeloma cells through the PI3K-Akt-mediated epigenetic down-regulation of the TRAIL receptor DR4. (2013)
  • Author(s): 天知良太、渡邉佳一郎
  • Organizer: IBMS-JSBMR 2013 第2回合同国際会議
  • Place of Presentation: 神戸コンベンションセンター（兵庫県）
• [Presentation] An acidic milieu suppresses DR4 editing and induces p22 c-FLIP to cause myeloma resistance to TRAIL (2012)
  • Author(s): Amachi R, AbeM, Watanabe K, Kagawa K, Fujii S, Harada T, Miki H, Nakamura S, Oda A, Hiasa M, Tanaka E, Matsumoto T
  • Organizer: 第74回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会議場(京都)
• [Presentation] 酸性環境は骨髄腫細胞にDR4の発現抑制とcFLIPの活性化を惹起しTRAILに対する抵抗性を獲得させる (2012)
  • Author(s): 天知良太、安倍正博、渡邉佳一郎、中村信元、日浅雅博、田中栄二、松本俊夫
  • Organizer: 第30回骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京)
• [Presentation] 酸環境はDR4の発現抑制とp22c-FLIPの誘導を介し骨髄腫にTRAIL抵抗性を賦与する (2012)
  • Author(s): 天知良太、渡邉佳一郎
  • Organizer: 第74回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都国際会議場（京都府）
• [Presentation] An acidic milieu suppresses DR4 editing to cause myeloma resistance to TRAIL. (2012)
  • Author(s): 天知良太、渡邉佳一郎
  • Organizer: International Joint Meeting
  • Place of Presentation: ロイヤルアンバルクモジョグジャカルタ（インドネシア）