| Project/Area Number |
24H00539
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 42:Veterinary medical science, animal science, and related fields
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
加藤 大貴 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任講師 (60843216)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桃井 康行 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (40303515)
谷口 智憲 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (40424163)
高橋 洋介 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任研究員 (50912549)
加藤 侑希 日本大学, 医学部, 助教 (60733649)
池田 凡子 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任研究員 (60967339)
臼井 達哉 東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 准教授 (80727652)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2029-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2026)
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| Budget Amount *help |
¥47,320,000 (Direct Cost: ¥36,400,000、Indirect Cost: ¥10,920,000)
Fiscal Year 2026: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2025: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000)
Fiscal Year 2024: ¥9,230,000 (Direct Cost: ¥7,100,000、Indirect Cost: ¥2,130,000)
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| Keywords | CAR-T細胞 / 遺伝子改変T細胞 / 犬 / がん免疫 / T細胞 / がん免疫療法 / 養子免疫療法 / 腫瘍 / GPC1 / グリピカン / 固形腫瘍 / 腫瘍免疫療法 / 複合免疫療法 / 腫瘍免疫学 / Comparative Oncology |
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| Outline of Research at the Start |
固形腫瘍は犬や人の主要な死亡原因であり、その克服は最重要課題です。 近年、腫瘍免疫療法が既存治療を上回る治療効果を示し、大変注目されています。とくにCAR-T細胞療法は人血液腫瘍において高い治療成績が報告され、固形腫瘍への応用が期待されています。しかし、標的抗原の欠乏や腫瘍の免疫抑制環境によるCAR-T細胞の増殖浸潤不良などの課題があり未だ実現できていません。本研究では新規標的抗原に対するCAR-T細胞を作成し、採択者らがこれまでに明らかにしてきたT細胞の増強法を組み合わせた犬の固形腫瘍に有効な併用CAR-T細胞療法の開発を目指します。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、T細胞の遺伝子改変により作成される人工抗腫瘍T細胞であるCAR-T細胞が抗がん剤抵抗性の人血液腫瘍患者にて、8-9割の完全寛解という驚異的な治療成績を挙げ、固形腫瘍への応用が期待されている。しかし、固形腫瘍の 「標的抗原の欠乏」、CAR-T細胞の「増殖不良」、「浸潤・攻撃の抑制」などの課題により実現できていない。本研究では、犬固形腫瘍を対象とし、それらの課題克服のために併用CAR-T細胞療法との新たな概念でのCAR-T細胞療法の確立を目指した研究に取り組んでいる。
初年度は、グリピカン1を標的としたCAR-T細胞の作成のために、各種CARベクターの検討、とくにエンベロープベクターの検討を進めてきた。その結果、良好な導入効率にて犬CAR-T細胞の作製が可能なエンベロープベクターを同定し、犬CAR-T細胞作製のための標準プロトコルの作成が完了した。さらに、グリピカン1CAR-T細胞を犬固形腫瘍に適応するにあたって、重要となるグリピカン1の発現について、犬正常組織および100種以上のパラフィン包埋犬腫瘍組織を用いた免疫染色解析を行った。その結果、正常組織にグリピカン1の発現は認められず、グリピカン1陽性が認められる各種腫瘍種を明らかにすることができた。したがって、グリピカン1CAR-T細胞を犬症例に投与するにあたって、その安全性と対象腫瘍種を明らかにすることができた。
さらに、同様に、HER2を標的としたCAR-Tの開発にあたって、人HER2に結合性を有する抗体薬を用いて各種犬腫瘍細胞に対する結合性解析を行い、犬HER2に対して結合性を有することを明らかにした。したがって、当該の抗HER2抗体配列を用いることで犬HER2陽性腫瘍に対する抗HER2 CAR-T細胞を作製できる可能性が示された。現在は、抗犬HER2 CARベクターの作製に取り組んでいる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の基盤となる犬CAR-T細胞の作製条件の検討が完了し、抗グリピカン1犬CAR-T細胞の作成が完了し、犬組織における網羅的なグリピカン1の発現解析などが完了したため。
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| Strategy for Future Research Activity |
抗HER2犬CAR-T細胞の作製を進めるとともに、すでに作製が完了した抗グリピカン1犬CAR-T細胞の機能検証や実験犬への投与による安全性検証を進める。さらに、CAR-T細胞の機能増強が期待される薬剤について、アミノ酸や脂肪酸代謝調節薬についてin vitro検証を進める。
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