| Project/Area Number |
24H00597
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
大嶋 孝志 九州大学, 薬学研究院, 教授 (10313123)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2029-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2025)
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| Budget Amount *help |
¥48,100,000 (Direct Cost: ¥37,000,000、Indirect Cost: ¥11,100,000)
Fiscal Year 2025: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
Fiscal Year 2024: ¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000)
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| Keywords | 中分子ペプチド / 特殊アミノ酸 / 情報科学 / タンパク質間相互作用 / 創薬 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、タンパク質間相互作用(PPI)を標的とした中分子ペプチド創薬に焦点を当てる。特に、非天然の特殊アミノ酸を使用したペプチドは、新たな創薬アプローチを可能にする。新たに特殊アミノ酸の触媒的な合成法を開発することにより、これまで合成が困難であった特殊アミノ酸を組み込んだペプチド群を開発し、そのケミカルスペースを拡張する。情報科学的手法により、ペプチドの構造と活性の関係を明らかにし、効果的な創薬モダリティーの確立を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、新たなPPI創薬シーズとして大きな注目を集めている、非天然型の特殊アミノ酸を組み込んだ特殊中分子ペプチドの網羅的な合成を最終目的とし、これまで合成法が未成熟であった特殊アミノ酸（α-四置換アミノ酸、α,β-連続四置換アミノ酸、α,β-不飽和アミノ酸、α,β-重水素アミノ酸、そしてβ-官能基化α-四置換アミノ酸）の新規合成法の開発を行っている。令和６年度の研究では、主に以下の検討で研究成果を上げた。
α-四置換アミノ酸：N-無保護ケチミンへの不斉求核付加反応の選択性向上のために、反応条件の最適化と機械学習を用いた最適不斉配位子の探索を行い、収率およびエナンチオ選択性を大幅に向上させることに成功した。機械学習においては、種々の方法の検討を行い、次元削減や化学者の視点を入れることで探索効率を向上させることに成功した。
α,β-不飽和アミノ酸、α,β-重水素アミノ酸、β-官能基化α-四置換アミノ酸：アミノ酸Schiff塩基を用いたラジカルクロスカップリング反応の新たな触媒系の開発に成功し、合成可能なα,β-不飽和アミノ酸のケミカルスペースを大幅に拡張することに成功した。また、アミドおよびエステルを基質とするα重水素化反応を促進する新たなルイス酸触媒系の開発に成功し、αアミノ酸誘導体の重水素化も可能であることを見出した。
α,β-連続四置換アミノ酸：不斉記憶を用いるアミノ酸Schiff塩基を用いたラジカルクロスカップリング反応の開発に成功し、不斉記憶を実現するために重要な因子の解明にも成功した。
合成したこれら特殊アミノ酸を組み込んだ特殊中分子ペプチドの物性及び生物活性評価を行い、αヘリシティーの向上と、それに伴う膜透過性の向上と代謝安定性の向上が可能であることを立証した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和６年度の研究で、当初の研究計画に従い研究を推進し、α-四置換アミノ酸、α,β-不飽和アミノ酸、α-重水素アミノ酸、そしてβ-官能基化α-四置換アミノ酸の合成法の開発に成功し、これら特殊アミノ酸を組み込んだ特殊中分子ペプチドの合成と物性・生物活性評価から期待以上の結果を得ていることから、(2)おおむね順調に進展していると判断した。具体的には以下の成果を挙げている。
強塩基存在下でアミノ酸Schiff塩基を用いたラジカルクロスカップリング反応が進行することを見出し、合成した非対称なα-四置換アミノ酸を導入した創薬研究に展開している。論文化はこれらの研究をまとめて行う予定である。アミドおよびエステルを基質とするα重水素化反応を促進する新たなルイス酸触媒系の開発に成功し、αアミノ酸誘導体の重水素化も可能であることを見出した。本研究成果はすでに論文投稿を行い、revision中である。α,β-不飽和アミノ酸とこれを中間体とするβ-官能基化α-四置換アミノ酸の合成法の開発にも成功しており、現在投稿準備中である。N-無保護ケチミンへの不斉求核付加反応の選択性向上と最適不斉配位子の探索研究でも大きな成果を上げているが、更なる選択性の向上のため、令和７年度も引き続き検討を行う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和７年度も引き続き、特殊アミノ酸の新規合成法の開発と、合成したこれら特殊アミノ酸を組み込んだ特殊中分子ペプチドを用いた創薬研究を行う。すでに令和６年度の研究で目的を達成した反応もあるため、令和７年度は以下の特殊アミノ酸の触媒的合成法の開発に焦点を絞って行う。
α-四置換アミノ酸：N-無保護ケチミンへの不斉求核付加反応の選択性向上のために、機械学習を用いた手法をさらに洗練し、不斉収率の向上を目指す。また、電解フロー反応によって環状アミノ酸の合成にも行う。
α,β-不飽和アミノ酸、α,β-重水素アミノ酸、β-官能基化α-四置換アミノ酸：アミノ酸Schiff塩基を用いたラジカルクロスカップリング反応によって合成可能な、α,β-不飽和アミノ酸を合成中間体とする手法の論文化を行う。
α,β-連続四置換アミノ酸：不斉記憶を用いるアミノ酸Schiff塩基を用いたラジカルクロスカップリング反応を論文化する。さらに、これまで困難であったラジカル活性種を含む反応の触媒的不斉反応での合成に挑戦する。
ケミカルスペースを大幅に拡張したこれら特殊アミノ酸を組み込んだ特殊中分子ペプチドの物性及び生物活性評価を共同研究として行なう。
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