| Project/Area Number |
24H00610
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | The University of Osaka |
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Principal Investigator |
坂口 志文 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任教授 (30280770)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
Chen KelvinYigene 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任助教(常勤) (00898851)
三上 統久 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (20710388)
市山 健司 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授(常勤) (60777960)
竹島 雄介 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任助教(常勤) (70893288)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2025)
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| Budget Amount *help |
¥48,100,000 (Direct Cost: ¥37,000,000、Indirect Cost: ¥11,100,000)
Fiscal Year 2025: ¥15,860,000 (Direct Cost: ¥12,200,000、Indirect Cost: ¥3,660,000)
Fiscal Year 2024: ¥16,380,000 (Direct Cost: ¥12,600,000、Indirect Cost: ¥3,780,000)
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| Keywords | 制御性T細胞 / 免疫制御 / 自己免疫病 / ゲノム解析 / T細胞分化 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、免疫自己寛容、免疫恒常性の確立と維持に不可欠である制御性T細胞（Regulatory T cells、以下Treg）の発生・分化・増殖・機能維持および免疫抑制の分子的基礎を明らかにする。そのため、Treg発生・分化に伴うTreg特異的転写因子の遺伝子発現および機能解析に加えて、単一細胞レベルでのトランスクリプトーム、エピゲノム、発現蛋白の時間軸、空間情報を加味した網羅的解析を進める。得られた知見を基に、Tregに発現する分子を標的とした免疫抑制技術、特に、抗原特異的ナイーブ、メモリー/エフェクターT細胞を機能的に安定なTregに転換する新技術を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、制御性T細胞（Treg）の細胞系譜決定機構、Tregによる免疫抑制機能の分子的基礎を解明し、その理解をもとに、Tregの誘導、その量的、機能的操作によるアレルギー、自己免疫病などの免疫疾患の治療と予防、また移植免疫寛容の誘導など、新たな免疫治療の基礎を確立することにある。本年度、胸腺Treg前駆細胞を単離し、試験管内でTregに分化誘導する実験モデルを新規に確立し、Treg前駆細胞に高発現する各種シグナル受容体を複数同定することで、胸腺内Treg分化の理解を進めた。さらに、Tregによる免疫抑制機構の研究成果として、Tregに高発現するCTLA-4が、抗原提示細胞、特に移動型樹状細胞上の副刺激分子CD80/CD86の発現を抑制し、その結果CD80と結合しているPD-1分子の解離を促進し、遊離型PD-L1がPD-1陽性活性化T細胞の抑制に働くことを見出した。即ち、Tregは、ナイーブT細胞のみならず活性化T細胞をも抑制し、免疫寛容誘導時における被抑制T細胞の細胞運命と機能変化をもたらす。以上の成果に加えて、ヒトの末梢血CD4+ T細胞から誘導性Tregを誘導する系で、約２０万の遺伝子についてCRISPR screeningを行った。その結果、遺伝子欠損によってTreg特異的転写因子FoxP3の発現を亢進させる遺伝子群を見出した。これらの成果は、本研究の目的、即ち、抗原特異的Tregの誘導・作製と、これを用いた生理的で長期間安定な抗原特異的免疫抑制および免疫寛容誘導法の確立に重要な成果である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
研究計画にあげていた３つの研究細目(1) tTreg分化過程の解析と分化決定に関わる因子の検索・同定、(2) Tregによる免疫抑制を受けたT細胞の分化、細胞運命の解明、(3) 炎症を媒介する抗原特異的T細胞の機能的に安定なiTregへの転換について、研究成果を、それぞれ論文に纏めるところまで研究の進捗があった。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画どおり研究を遂行する。
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