| Project/Area Number |
24K01929
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
佐藤 晃一 山口大学, 共同獣医学部, 教授 (90205914)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大浜 剛 山口大学, 共同獣医学部, 准教授 (50579018)
櫻井 優 山口大学, 共同獣医学部, 准教授 (00747967)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000)
Fiscal Year 2026: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2025: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | MASH / PP2A / タンパク質メチル化 / エピゲノム / 非アルコール性肝炎 / Protein phosphatase 2A |
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| Outline of Research at the Start |
本研究の核心をなす「大きな問い」は、「PP2Aメチル化がメチオニン代謝とリン酸化シグナルをつなぐハブとして機能し、生理現象や病態発症に関与しているのではないか？」である。これに対する答えを得るため、NASHをモデルケースとして具体的に以下の３つの問いを解決する。
問１ いずれの細胞のPP2Aメチル化不全がNASHモデルの病態を悪化させるか？
問２ PP2Aメチル化は肝実質細胞と肝星細胞の機能をどう変化させるか？
問３ PP2Aメチル化制御機構の異常は、肝疾患を自然発症させるか？
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| Outline of Annual Research Achievements |
メチオニンはS-アデノシルメチオニン（SAM）に代謝されることで、DNAやヒストンのメチル化を引き起こす。ヒストンのメチル化は、エピゲノムの制御機構において中心的な役割を果たすことから盛んに研究が行われてきた。しかし、メチル化を受けるタンパク質はヒストンだけではないにも関わらず、その他のタンパク質のメチル化に関する情報が極めて少ない。
我々は、主要な脱リン酸化酵素であるprotein phosphatase 2A（PP2A）のタンパク質メチル化が果たす役割に関する研究を進めてきた。本年は、PP2A脱メチル化酵素であるPME-1の欠損によるPP2Aメチル化レベルの上昇が、細胞内シグナルに与える影響を、網羅的に解析した。その結果、PP2Aメチル化レベルの上昇により、NFκBやSTAT3などの炎症系シグナルが活性化すること、TGF-βシグナルが抑制されることで細胞に間葉上皮転換が引き起こされること、細胞の増殖・生存に重要なPI3K-Aktシグナルが抑制されることなどが明らかになった（Ikeda S et al. BBRC 2024）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年は、PP2Aメチル化の変化が細胞シグナルに与える影響を網羅的に解析し、投稿論文として発表することができた。また、研究計画で予定していた各種遺伝子改変マウスの樹立に無事成功し、MASH（旧称NASH）モデルの作製を開始しており、表現型の違いも観察できている。また、肝星細胞（HSC）培養細胞株を用いたPP2Aメチル化とHSC活性化の関係の解析は終了した。
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| Strategy for Future Research Activity |
樹立した遺伝子改変マウスに対してMASHモデルを作製し、病態悪化・改善の分子機構を解明する。MASHモデルの作製には長期間の給餌が必要であるため、本年度は特に肝実質細胞を用いた解析を中心に研究を進めていく予定である。
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