リボソーム表面に捕捉されたリン酸化酵素フォールディング中間体の構造解明と創薬応用

• Project/Area Number: 24K01962
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43020:Structural biochemistry-related
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 喜井 勲 信州大学, 学術研究院農学系, 教授 (80401561)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 梅澤 公二 信州大学, 学術研究院農学系, 助教 (00609258)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥17,550,000 (Direct Cost: ¥13,500,000、Indirect Cost: ¥4,050,000); Fiscal Year 2026: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2025: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000); Fiscal Year 2024: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
• Keywords: リン酸化酵素 / 共翻訳フォールディング / 阻害剤結合ポケット / DYRK1A / リボソーム

Outline of Research at the Start

低分子阻害剤の結合ポケットをもたない創薬不可能Undruggableな疾患関連タンパク質にアプローチする方法として、代表者は、そのフォールディング中間体を標的とする創薬を提案している。一方で、ポリペプチドからタンパク質へのフォールディングが完了する数ミリ秒では、低分子阻害剤が中間体に結合することは不可能ではないかと指摘された。本研究では、この指摘された疑問点を解消し、創薬不可能に挑戦するための礎とする。具体的には、フォールディング中間体の寿命が短いとの従来の考え方に対して疑問を提示し、フォールディング中間体選択的阻害の概念に学術的裏付けを与える。