タンパク質間相互作用調節機能が期待される多環性天然物の効率的合成経路の開発

• Project/Area Number: 24K02156
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related; Basic Section 47050:Environmental and natural pharmaceutical resources-related; Sections That Are Subject to Joint Review: Basic Section47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related , Basic Section47050:Environmental and natural pharmaceutical resources-related
• Research Institution: Hoshi University
• Principal Investigator: 杉田 和幸 星薬科大学, 薬学部, 教授 (60542090)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加茂 翔伍 星薬科大学, 薬学部, 助教 (30894787)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2029-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000); Fiscal Year 2028: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2027: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2026: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2025: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2024: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
• Keywords: 天然有機化合物 / 全合成 / 創薬化学 / punctaporonin / neocucurbol / talaromynoid / 全合成研究 / punctaporonin U / neocucurbol A / talaromynoid G

Outline of Research at the Start

本研究では、立体的に嵩高い新規化学構造をもち、タンパク質間相互作用機能を含め特段の生物活性が期待されるが、合成研究の報告のない punctaporonin U、neocucurbol A および talaromynoid Gの(Figure 4) 、短工程、高収率、かつ誘導体合成に適した、高効率な合成経路を開発する。さらに、開発した合成経路を利用し、タンパク質間相互作用調節機能をはじめとする新規生物活性評価に必要な量の天然物を合成、さらに、より有用な生物活性が期待できる誘導体合成を実施する。

Outline of Annual Research Achievements

punctaporonin Uの全合成研究について、tert-ブチルベンゾイルパーオキシドを出発物質としてビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン誘導体を合成後、開環メタセシス、バナジウム触媒を用いたエポキシ化、TBS基によるヒドロキシ基の保護、チタン触媒存在下酢酸ナトリウムを用いたエポキシ環開環反応、mクロロ過安息香酸を用いた位置選択的なエポキシ化、加水分解、保護基の導入等を経由して、５置換シクロペンタン誘導体を立体選択的に合成した。当初予定していたTBDMS基での保護反応が進行しなかったため、ベンジル基での保護を検討した結果、保護基の導入に成功した。

neocucurbol Aの全合成研究について、当初の計画に従い、メチルシクロプロピルケトンに対し、ルイス酸を用いた開環反応を実施し、アルケニルブロミドを合成後、マロン酸エステルを導入し、８員環および６員環を形成するための側鎖を合成した。シクロヘキセンにブロモ基を導入後、鈴木カップリングによりフラン環を導入した。得られたエノンに対し、８員環および６員環を形成するための側鎖を、マイケル反応により導入を試みたが、マイケル反応は進行しなかった。その後、種々の検討を実施した結果、Pd触媒を用いる辻－トロストカップリングを実施することで、カップリング成績体を得ることに成功した。

talaromynoid Gの全合成研究について、ブロモペンタン誘導体を合成後、アセト酢酸エステルとのカップリングを実施し、得られたカップリング体について種々変換を実施し、マロン酸ユニットの導入を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

punctaporonin Uの全合成研究について、本合成において最も重要な工程の１つである、所望の立体化学を有する５置換シクロペンタン骨格の立体選択的合成に成功しており、比較的順調に進捗している。当初予定していたTBDMS基での保護反応が進行しなかったため、保護基をベンジル基へ変更した。また、試薬の入荷に長期間を要する等の問題が発生したものの、ほぼ予定通りに進行している。

neocucurbol Aの全合成研究について、シクロヘキサン環にフラン環を導入後、８員環および６員環を形成するための側鎖とのカップリングを行い、カップリング体を得たので、得られたカップリング体を用いて、分子内Diels-Alder反応が進行すると、６-８-６員環骨格が形成されることから、順調に進行していると考えている。

talaromynoid Gの全合成研究について、ほぼ順調に進捗している。得られた鎖状骨格にフラン環を導入後、本合成の最重要鍵工程であるタンデム環化反応に成功すると、talaromynoid Gの中核を形成する、６-７員環部分が形成される。

Strategy for Future Research Activity

punctaporonin Uの全合成研究について、当初の研究計画に従って研究を実施する。次の鍵工程である７員環エーテルの形成に向けて、各官能基変換を適切に実施し、研究を進める。７員環エーテル形成後には、本合成の最も重要な鍵工程である分子内[2+2]光環化反応を実施する。

neocucurbol Aの全合成研究について、当初の計画に従い、６-８-６員環骨格の構築に向けて、本合成の鍵工程の１つである分子内Diels-Alder反応の検討を実施する。分子内Diels-Alder反応が進行しない場合には、通常の電子要請型の分子内Diels-Alder反応とするために、ジエノフィル部分の２つのメチル基をメトキシカルボニル基へと変換することを計画している。

talaromynoid Gの全合成研究について、当初の計画に従い、得られた鎖状骨格を種々変換後、フラン環を導入し、タンデム環化反応を検討し、６-７員環骨格の構築を目指す。タンデム環化反応後の工程が長いため、立体制御の状況を確認しつつ、より短い工程が可能なショートカット経路の検討も計画している。

Research Products

• [Journal Article] Total syntheses of fungal isoindolinones corallocins B and C (2024)
  • Author(s): Kazuki Hori;Shunsuke Onuma;Yuta Nakazato;Tomoya Mashiko;Akihiko Kasamatsu;Akinobu Matsuzawa;Shogo Kamo;Kazuyuki Sugita
  • Journal Title: Journal of Heterocyclic Chemistry Volume: 61 Issue: 9 Pages: 1399-1404
  • DOI: 10.1002/jhet.4853
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protecting Group-Free Total Synthesis of (－)-Boscartin H (2024)
  • Author(s): Hiroto Aihara;Daisuke Kounai;Akihiko Kasamatsu;Junya Shiraiwa;Akinobu Matsuzawa;Shogo Kamo;Kazuyuki Sugita
  • Journal Title: The Journal of Organic Chemistry Volume: 89 Issue: 12 Pages: 8924-8930
  • DOI: 10.1021/acs.joc.4c00797
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Discovery of Novel 11-Membered Templates as Squalene Synthase Inhibitors (2024)
  • Author(s): Noriyasu Haginoya;Masanori Suzuki;Makoto Suzuki;Yutaka Ishigai;Koji Terayama;Akira Kanda;Kazuyuki Sugita
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 67 Issue: 7 Pages: 5305-5314
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01500
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemoselective One-pot Cleavage and Oxidation of Silyl Ethers into Corresponding Carbonyl Compounds Using IBX and Acid Catalyst (2024)
  • Author(s): Shogo Kamo;Kazuki Hori;Kazuyuki Sugita
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 22 Issue: 29 Pages: 5960-5964
  • DOI: 10.1039/d4ob00858h
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Total synthesis of 14-membered ring β-resorcylic acid lactone (+)-monocillin II (2024)
  • Author(s): Kokaji Naoki、Ishikura Naru、Matsuzawa Akinobu、Kamo Shogo、Sugita Kazuyuki
  • Journal Title: Organic & Biomolecular Chemistry Volume: 22 Issue: 10 Pages: 2056-2058
  • DOI: 10.1039/d4ob00110a
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Oregonensin 類の不斉全合成とアルキルシリルエーテ ルのワンポット開裂-酸化反応の開発 (2024)
  • Author(s): 堀 一樹;加茂 翔伍;杉田 和幸
  • Organizer: 日本薬学会第145年会（福岡）
• [Presentation] 保護基を用いない boscartin 類の網羅的全合成研究 (2024)
  • Author(s): 加茂 翔伍;宮崎 愛梨;新里 美咲;相原 広杜;幸内 大輔;笠松 暁輝;白岩 潤也;松澤 彰信;杉田 和幸
  • Organizer: 第125回有機合成シンポジウム
• [Presentation] 保護基を用いないboscartin類の網羅的全合成 (2024)
  • Author(s): 宮崎愛梨;新里美咲;相原広杜;幸内大輔;笠松曉輝;白岩潤也;松澤彰信;加茂翔伍;杉田和幸
  • Organizer: 第50回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] (－)-Oregonensin類の全合成とアルキルシリルエーテルのワンポット開裂-酸化反応の開発 (2024)
  • Author(s): 堀一樹;加茂翔伍;杉田和幸
  • Organizer: 第50回反応と合成の進歩シンポジウム
• [Presentation] boscartin F 関連天然物の全合成 (2024)
  • Author(s): 新里美咲;宮崎愛梨;幸内大輔;笠松曉輝;白岩潤也;松澤彰信;加茂翔伍;杉田和幸
  • Organizer: 第68 回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] Oregonensin 類の不斉全合成とアルキルシリルエーテルのワンポット開裂-酸化反応の開発 (2024)
  • Author(s): 堀一樹;加茂翔伍;杉田和幸
  • Organizer: 第68 回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] boscartin B の全合成研究 (2024)
  • Author(s): 宮崎愛梨;相原広杜;幸内大輔;笠松曉輝;白岩潤也;松澤彰信;加茂翔伍;杉田和幸
  • Organizer: 第68 回日本薬学会関東支部大会
• [Presentation] Ganoderma属真菌由来五環性メロテルペノイド (－)-cochlearol B および (+)-ganocin A の不斉全合成 (2024)
  • Author(s): 加茂 翔伍;益子 智弥;眞貝 祐多;酒井 隼;足立 慎弥;松澤 彰信;杉田 和幸
  • Organizer: 第66回 天然有機化合物討論会
• [Presentation] Oregonensin 類の全合成と tert-ブチルジメチルシリルエーテルの直接的酸化反応の開発 (2024)
  • Author(s): 堀 一樹;加茂翔伍;杉田和幸
  • Organizer: 第22 回次世代を担う有機化学シンポジウム
• [Book] Modern Natural Product Synthesis (2024)
  • Author(s): Tomoya Mashiko;Yuta Shingai;Jun Sakai;Shinya Adachi;Akinobu Matsuzawa;Shogo Kamo;Kazuyuki Sugita
  • Total Pages: 18
  • Publisher: Springer
  • ISBN: 9789819716180