C9ORF72変異ALSにおける非膜性オルガネラ機能障害機構の解明

• Project/Area Number: 24K02187
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 金蔵 孝介 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (10508568)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 植田 幸嗣 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター がんオーダーメイド医療開発プロジェクト, プロジェクトリーダー (10509110) ; 早水 裕平 東京工業大学, 物質理工学院, 准教授 (80443216)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000); Fiscal Year 2026: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000); Fiscal Year 2025: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000); Fiscal Year 2024: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
• Keywords: ALS / C9ORF72 / 液液相分離 / 相転移 / プロテオーム解析

Outline of Research at the Start

ALS原因遺伝子変異C9ORF72から産生されるArg-rich dipeptide repeat proteins(R-DPR)は相分離で形成される非膜性オルガネラ(MLO)に取り込まれてその恒常性を乱し、さらにMLOの相転移を誘導することでALSを発症させると考えられているが、その詳細な分子機構は不明である。本研究ではR-DPRによる相転移機構を分子生物学、プロテオミクスおよび分子動力学計算を組み合わせて集学的に解析する。また、同定されたR-DPR標的蛋白の相転移がALS発症に関与するかを明らかにする。