| Project/Area Number |
24K02202
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
諫田 泰成 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 部長 (70510387)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
細田 洋司 信州大学, 医学部, 特任教授 (40359807)
座間味 義人 岡山大学, 大学病院, 教授 (70550250)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000)
Fiscal Year 2026: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2025: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 予防薬 / ビッグデータ / 有害事象データベース / トランスクリプトーム解析 / 臨床研究 / ドキソルビシン / ヒトiPS細胞由来心筋細胞 / 心不全 / 副作用 / 有害事象 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いて、画像による心不全リスクとトランスクリプトーム解析による細胞障害データを組みあわせることにより、抗がん剤による心毒性のメカニズムを検討し予測モデルを開発する。また、独自のビッグデータ解析により新たな心毒性予防薬の候補を取得しており、ヒトiPS細胞由来心筋細胞で有効性を検証することにより、新たな心毒性予防薬の創薬基盤を構築する。本研究により、がん患者の心臓安全性やQOL確保につながることが期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、画像による心不全リスクとトランスクリプトーム解析による細胞障害データを組みあわせることにより心毒性のメカニズムを解明し、予防薬の探索を行うことである。
ヒトiPS心筋にドキソルビシンおよびチロシンキナーゼ阻害剤の曝露実験により得られたRNAシークエンシングデータと収縮データを比較した結果、収縮障害と有意に相関する遺伝子リストを抽出した。これらの遺伝子群に対してパスウェイ解析を実施したところ、以下のように、複数の機能的カテゴリーに分類されることが明らかとなった。①心筋収縮、カルシウムシグナリング、およびアクチンミオシン相互作用に関連する経路が同定され、これらは心筋の機能維持や収縮力の制御に深く関与することが示唆された。②ミトコンドリアエネルギー代謝関連パスウェイも解析対象にマッピングされ、ATP産生、電子伝達、酸化ストレス応答に関わる複数の遺伝子が同定された。これにより、エネルギー代謝の破綻が収縮障害の一因である可能性が示唆される。③細胞構造やシグナリングに関連するパスウェイも明らかとなり、細胞骨格の構築、細胞増殖に関わるシグナル伝達、脂質代謝など、多岐にわたる生物学的プロセスに関与していることが示された。
これらの結果から、今回解析された遺伝子群は、主に「筋収縮・心機能」「ミトコンドリア代謝」「細胞構造とシグナル伝達」の3大カテゴリーに分類され、それぞれが中心的な生理機能を担っていると考えられる。
さらに、ドキソルビシンが投与された患者の心毒性の前向き研究を進めており、引き続き、心エコーのデータやBNPなどを測定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
RNAシークエンスのカテゴリー解析をすすめたところ、いくつか重要な遺伝子セットを見出している。また、臨床の前向き研究のデータも順調に得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
収縮障害のメカニズムを明らかにすることにより、それを標的とする予防薬の探索を進める予定である。また、ヒトiPS心筋のデータと臨床のデータの比較も計画しており、それぞれデータをしっかりと積み上げる予定である。
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