Mechanistic analysis of pathogenesis by systems analysis of YAP activation dynamics regulation

• Project/Area Number: 24K02226
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 清木 誠 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50226619)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡田 眞里子 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (10342833) ; 浅岡 洋一 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (10436644) ; 徳永 雅之 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10845043) ; 北川 孝雄 北海道医療大学, 先端研究推進センター, 助教 (20614928) ; 田尾 嘉誉 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30425417) ; 有賀 隆行 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 准教授 (30452262)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000); Fiscal Year 2026: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000); Fiscal Year 2025: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2024: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
• Keywords: YAPメカノホメオスターシス / 3次元臓器 / フィードバック / 数理モデル

Outline of Research at the Start

私たちは、臓器が扁平化するhirameメダカ変異体の解析から、転写共役因子YAPが臓器の“場”を制御し3次元臓器を構築する新しい分子メカニズムを見出しYAP力学恒常性(メカノホメオスターシス)と名付けた。YAPの“一過性”の活性化は、組織の修復・再生などの臓器恒常性に必須である。そのダイナミクスの異常は、組織修復不全、がん、細胞老化につながるが、その分子メカニズムは不明な部分が多い。本研究では、YAPの標的遺伝子の中で、YAP自身の活性を制御する7つのフィードバック分子や未知の分子が、どのようにシステム全体を制御してYAPを“一過性”に活性化するのかを明らかにする。