Development of selective signal regulation based on the complex structure of GPCR/signal transduction molecule

• Project/Area Number: 24K02232
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
• Research Institution: Kansai Medical University
• Principal Investigator: 小林 拓也 関西医科大学, 医学部, 教授 (20311730)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 広川 貴次 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20357867) ; 細谷 孝充 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (60273124)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2029-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥18,330,000 (Direct Cost: ¥14,100,000、Indirect Cost: ¥4,230,000); Fiscal Year 2028: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2027: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2026: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2025: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2024: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: G蛋白質共役受容体 / 構造解析 / バイアスリガンド / クライオ電子顕微鏡

Outline of Research at the Start

PGE2を共通のアゴニストとするPGE受容体 (EP1, EP2, EP3, EP4)が、どのようにG蛋白質選択性を決定するのか解明するため、4種類の複合体（EP1/Gq, EP2/Gs, EP3/Gi, EP4/Gs）の立体構造を比較する。次に、複数のG蛋白質が共役するEP3について、3種類の複合体（EP3/Gi, EP3/G12, EP3/βアレスチン）の立体構造を比較する。GPCRのシグナル選択的な制御を目指し、PGE受容体をモデルとして、G蛋白質、βアレスチンが結合した複合体の立体構造を解析する。これらの構造情報を基にPG受容体のバイアス・アゴニストを開発することを目的としている 。