タウオパチー病態形成を標的とした疾患修飾薬の開発

• Project/Area Number: 24K02268
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49030:Experimental pathology-related
• Research Institution: National Institutes for Quantum Science and Technology
• Principal Investigator: 佐原 成彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 脳機能イメージング研究センター, 上席研究員 (40261185)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2028-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000); Fiscal Year 2027: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2026: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2025: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2024: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
• Keywords: タウ / タウオパチー / 線維状凝集体 / 伝播

Outline of Research at the Start

認知症治療薬の開発は喫緊の課題である。タウオパチーの発症メカニズムは未だ解明されていないが、微小管結合蛋白質であるタウ蛋白質が病的な状態へ変化し、自己凝集線維形成過程で神経細胞毒性を発揮すると考えられている。近年、タウオパチーで特異的な近原子レベルの線維状構造がクライオ電顕で明らかとなり、疾患はタウ線維コア構造に規定されるという考えが主流になりつつある。本研究ではヒト疾患を的確に反映するタウ線維モデルを作成し、近原子レベルの解析手法を用いてタウ線維結合化合物を探索する。さらに、ヒトタウ病態モデル細胞・動物を用いて、タウ毒性を制御しうる細胞内因子を標的とした治療薬の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、相転移を起こした毒性タウ蛋白質を標的とした疾患修飾薬の開発を目的として、ヒトタウオパチーを反映する細胞・動物モデルを確立し、毒性タウ蛋白質の構造的特徴を明らかにするとともに、病態特異的な毒性タウ蛋白質を選択的に分解しうる薬剤の開発をゴールとしている。本年度は、ヒトタウオパチーを反映する新規動物モデルの確立に成功し、責任著者としての論文が出版された。新規マウスモデルの病態評価を実施するにあたって、透明化全脳三次元イメージングやタウPETイメージングを行なった。マウスモデルへのリバーストランスレータブルなPETリガンド開発を目指し、ヒト病態を可視化するPETイメージング研究にも貢献し、複数の共著論文を出版することができた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は研究を遂行する上で重要な基盤研究となる1報の責任著者論文と、複数の共著論文を出版することができた。

Strategy for Future Research Activity

今回作出したマウスモデルをベースにタウ線維シードをマウス脳へ導入し凝集性タウ伝播効率を評価する。並行して、ドッキングシミュレーションによるタウ線維コア結合低分子化合物のスクリーニングを実施する。加えて、脳内凝集性タウ伝播を検出しうるバイオマーカーの開発を進める。これらのバイオマーカーや行動指標などの評価系を用いて治療薬候補の有用性を評価する。さらに、スループットの高い培養細胞モデルを活用することでタウを標的とした治療薬の開発を目指す。

Research Products

• [Journal Article] iPSC screening identifies CACNA2D2 as a potential therapeutic target for FTLD-Tau (2025)
  • Author(s): Imamura Keiko、Nagahashi Ayako、Okusa Aya、Sakasai Tomoki、Tsukita Kayoko、Kutoku Yumiko、Ohsawa Yutaka、Sunada Yoshihide、Sahara Naruhiko、Kanaan Nicholas M.、Higuchi Makoto、Mori Kohji、Ikeda Manabu、Inoue Haruhisa
  • Journal Title: European Journal of Cell Biology Volume: 104 Issue: 2 Pages: 151484-151484
  • DOI: 10.1016/j.ejcb.2025.151484
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Research on the molecular mechanism of singularity phenomenon in neurological disorders (2024)
  • Author(s): Bannai Hiroko、Takashima Akihiko、Soeda Yoshiyuki、Yoshimura Hideaki、Matsumoto Gen、Sahara Naruhiko、Hiroshima Michio、Hattori Mitsuru、Nagai Takeharu
  • Journal Title: Biophysics and Physicobiology Volume: 21 Issue: Supplemental Pages: n/a
  • DOI: 10.2142/biophysico.bppb-v21.s008
  • ISSN: 2189-4779
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical and pathological features of FTDP-17 with MAPT p.K298_H299insQ mutation. (2024)
  • Author(s): Morino Hiroyuki、Kurashige Takashi、Matsuda Yukiko、Ono Maiko、Sahara Naruhiko、Miyasaka Tomohiro、Soeda Yoshiyuki、Shimada Hitoshi、Yamazaki Yu、Takahashi Tetsuya、Izumi Yuishin、Ito Hidefumi、Maruyama Hirofumi、Higuchi Makoto、Arihiro Koji、Suhara Tetsuya、Takashima Akihiko、Kawakami Hideshi
  • Journal Title: Movement Disorders Clinical Practice Volume: 11 Issue: 6 Pages: 720-727
  • DOI: 10.1002/mdc3.14042
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] α-synuclein pathologies in animal models and patients with Parkinson’s and related diseases (2024)
  • Author(s): Endo H, Ono M, Sahara N, Higuchi M, et al.
  • Journal Title: Neuron Volume: 112 Issue: 15 Pages: 45675-45675
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2024.05.006
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] descSPIM: an affordable and easy-to-build light-sheet microscope optimized for tissue clearing techniques (2024)
  • Author(s): Otomo Kohei、Omura Takaki、Kaku Masaru、Susaki Etsuo A. et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 15 Issue: 1 Pages: 4941-4941
  • DOI: 10.1038/s41467-024-49131-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A novel tauopathy model mimicking molecular and spatial aspects of human tau pathology (2024)
  • Author(s): Yanai Rin、Mitani Tomoki T、Susaki Etsuo A、Minamihisamatsu Takeharu、Shimojo Masafumi、Saito Yuri、Mizuma Hiroshi、Nitta Nobuhiro、Kaneda Daita、Hashizume Yoshio、Matsumoto Gen、Tanemura Kentaro、Zhang Ming-Rong、Higuchi Makoto、Ueda Hiroki R、Sahara Naruhiko
  • Journal Title: Brain Communications Volume: 6 Issue: 5
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcae326
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Distinct tau pathologies in the nucleus basalis of Meynert between early-onset and late-onset Alzheimer's disease patients revealed by positron emission tomography (2024)
  • Author(s): Suzuki Hisaomi、Tagai Kenji、Ono Maiko、Shimizu Hiroshi、Endo Hironobu、Matsumoto Hideki、Kubota Manabu、Kataoka Yuko、Moriguchi Sho、et al.
  • Journal Title: Journal of Alzheimer’s Disease Volume: 102 Issue: 4 Pages: 1271-1285
  • DOI: 10.1177/13872877241297382
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 認知症病態の個体差ーモデルマウスからの考察 (2024)
  • Author(s): 佐原成彦
  • Organizer: 日本神経回路学会時限研究会