| Project/Area Number |
24K02491
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
向井 知之 川崎医科大学, 医学部, 教授 (00454421)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
近藤 英生 川崎医科大学, 医学部, 教授 (30379747)
井関 將典 川崎医科大学, 医学部, 講師 (30532353)
伊藤 達男 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80789123)
清水 由梨香 川崎医科大学, 医学部, 助教 (80963355)
坂本 祐真 川崎医科大学, 医学部, 助教 (90865817)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000)
Fiscal Year 2026: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2025: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
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| Keywords | VEXAS症候群 / 自己炎症性疾患 / UBA1遺伝子 / 体細胞変異 / 細胞死 / 炎症 / DAMPs / RNA編集 |
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| Outline of Research at the Start |
自己炎症性疾患は、遺伝子変異による疾患で、自然免疫の過剰活性化により全身性の炎症を呈する。VEXAS症候群は、体細胞変異により主に高齢者で発症する自己炎症性疾患である。UBA1遺伝子変異を持つ骨髄球系細胞の異常クローンが炎症病態に関与するが、その機序は不明である。本研究ではVEXAS症候群の病態解明を進め、病態特異的な治療法を開発する。また、配列特異的なRNA編集により変異細胞のみを特異的に除去する治療戦略を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
VEXAS症候群は、ユビキチン活性化酵素E1をコードするUBA1遺伝子の体細胞変異によって発症する新規の自己炎症性疾患であり、発熱、血球減少、骨髄異形成、関節炎、軟骨炎、血管炎など多彩な病態を呈し、予後不良である（NEJM 2020）。VEXAS症候群の病態として、UBA1変異によるユビキチン化障害が何らかの機序を介して炎症を惹起すると想定されている。しかしながら、炎症誘導に至る詳細機序は未解明である。
本研究では、VEXAS症候群の病態解明および新規治療法の探索を行っている。VEXAS症候群は稀少疾患で患者検体を用いた解析を進めることは難しく、研究を開始するにあたって,まず疾患モデル細胞の作成を行った。ヒト単球性細胞株U937に、CRISPR/Cas9システムを用いてUBA1遺伝子の疾患関連変異(M41変異)を導入し、疾患モデル細胞を樹立した。細胞を用いたこれまでの解析により、変異細胞では細胞死が亢進し、HMGB1をはじめとするDAMPs（damage-associated molecular patterns）を過剰放出することを確認した。その知見から、VEXAS症候群の病態として、細胞死亢進によるDAMPs過剰放出が炎症誘導に関与している可能性を想定している。現在、細胞死のパターン(アポトーシス、ネクロプトーシス、パイロプトーシス）や細胞死誘導機序の解析を行っている。さらに、炎症応答の詳細の解析として、炎症性サイトカインや炎症関連シグナルの網羅的解析を進めている。並行して、炎症応答を評価するレポーター細胞の作成、疾患モデルマウスの作成を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
疾患モデル細胞を作製することができ、細胞死および炎症に関する解析を進めることができている。現在、炎症応答の詳細の解析として、炎症性サイトカインや炎症関連シグナルの網羅的解析を進めている。並行して、炎症応答を評価するレポーター細胞の作成、疾患モデルマウスの作成を行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
作製済みの疾患モデル細胞および現在作成中の炎症レポーター細胞、疾患モデルマウスを用いてさらなる病態解析を進める。現在、化合物ライブラリーを用いた解析で治療薬候補を絞りこんでいる最中であり、その解析を進めることで治療候補薬剤の効果検証に移行できると考える。さらには、siRNAやCas13を用いたRNA編集技術を用いた遺伝子治療の応用研究へと展開していく予定である。
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