| Project/Area Number |
24K02535
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
岡崎 幹生 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (50467750)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
冨田 秀太 岡山大学, 大学病院, 准教授 (10372111)
坂上 倫久 愛媛大学, 医学系研究科, 講師(特定教員) (20709266)
豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30397880)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2028-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000)
Fiscal Year 2027: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2026: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
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| Keywords | 肺移植 / 虚血再灌流障害 / 空間解析 / マウス / 拒絶反応 |
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| Outline of Research at the Start |
スペインの臨床肺移植検体の網羅的遺伝子解析によって、心停止ドナー(DCD)肺のプロファイルが脳死ドナー(DBD)肺とは全く異なることが明らかになった。そこで、DCD肺移植モデルマウスを用いて細胞組織の位置情報も含めた空間的遺伝子発現解析を実施したところ、移植肺内の血管・気管支など組織特異的に発現変動する新たな病態関連遺伝子の同定に成功した。本研究ではヒト臨床検体とマウスモデルを用いた網羅的遺伝子解析から絞り込んだ4遺伝子のDCD肺移植における機能的役割を、位置情報と時間経過を加味した「時空間」的解析により明らかにし、これらの遺伝子を標的とした最適なDCD肺移植法の開発を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺移植のドナー不足は深刻で、本邦でも心停止ドナー(DCD)の臨床導入が急務である。しかし、DCD肺移植に関するエビデンスは少なく、分子レベルでの理解に基づくDCD肺移植法の開発が重要である。これまで申請者は、DCD肺移植を先駆的に進めるスペインと共同研究を行い、移植直後のヒト臨床肺移植検体に対する網羅的遺伝子発現解析によって、DCD肺の発現プロファイルが脳死ドナー(DBD)肺とは全く異なることを明らかにした。この結果は、DCD肺移植の治療アプローチはDBDとは根本的に異なった手法をとる必要があることを意味する。そこで、DCD肺移植モデルマウスを用いて細胞組織の位置情報も含めた空間的遺伝子発現解析を実施したところ、移植肺内の血管・気管支など組織特異的に発現変動する新たな病態関連遺伝子の同定に成功した。本研究では、ヒト臨床検体とマウスモデルを用いた網羅的遺伝子解析から絞り込んだ4遺伝子のDCD肺移植における機能的役割を、位置情報と時間経過を加味した「時空間」的解析により明らかにし、これらの遺伝子を標的とした最適なDCD肺移植法の開発を目指す。まず、空間解析の結果から見出した治療標的分子であるNR4a1ノックアウトマウスを用いたマウス肺移植モデルで検証した。ノックアウトマウスのDCD肺移植から4時間後に分析したところ、有意に肺移植後の酸素化が良好で、移植肺への好中球浸潤も有意に抑制されていた。DCDへのNR4a1アンタゴニスト投与によっても同様に治療効果を認め、その作用機序をNGSで解析した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
DCD肺移植モデルマウスを用いて空間的遺伝子発現解析を実施し、移植肺内の血管・気管支など組織特異的に発現変動する新たな病態関連遺伝子を同定した。本研究では、ヒト臨床検体とマウスモデルを用いた網羅的遺伝子解析から絞り込んだ4遺伝子のDCD肺移植における機能的役割を明らかにし、これらの遺伝子を標的とした最適なDCD肺移植法の開発を目指す。本年度は予定通り、NR4A1とCCL7の遺伝子に関する検証ができており、研究は順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
CCL7ノックアウトマウスを用いて、虚血再灌流障害抑制効果を検証する。さらにNGSによって、虚血再灌流障害におけるCCL7の役割を解明し、治療ターゲットを明らかにしていく。また、空間的遺伝子発現解析によって、血管・気管支など組織特異的に発現変動する病態関連遺伝子を他にも多数同定できており、それらの遺伝子が治療標的になるか検証していく。
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