| Project/Area Number |
24K02551
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55060:Emergency medicine-related
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
木下 学 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 免疫・微生物学, 教授 (70531391)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中島 弘幸 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 免疫・微生物学, 准教授 (10574064)
小野 岳史 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 国際感染症学, 助教 (20535182)
宮崎 裕美 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 防衛医学研究センター 医療工学研究部門, 講師 (30531636)
菅谷 健 聖マリアンナ医科大学, 医学部, その他 (40381561)
今給黎 敏彦 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 内科学, 准教授 (40971768)
中島 正裕 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 免疫・微生物学, 助教 (70738103)
カーニー ブラッドリー 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 免疫・微生物学, 研究員 (80990770)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000)
Fiscal Year 2026: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2025: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | LPSプレコンディショニング / MyD88非依存性Cdc42/Rac1経路 / MPLA担持リポソーム / L-カルニチン / trained innate immunity / 熱傷後感染 / 熱中症 / プレコンディショニング / ストレスレリジエンス |
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| Outline of Research at the Start |
LPSの極微量反復投与のプレコンディショニングでは、同一細胞内で炎症反応抑制と貪食能亢進が同時に起こるが、この機序を解明し、さらにアジュバント製剤として開発された合成LPS(MPLA)担持リポソームでのプレコンディショニングを検討する。ミトコンドリア活性化作用があるL-カルニチンや、Hsp-70を誘導する暑熱暴露でのプレコンディショニングでもストレスレリジエンスが導けるかを各種侵襲モデルで検討する。カルニチンや暑熱暴露は臨床応用が比較的容易なプレコンディショニングで、その効果を熱中症に伴う臓器障害に着目しヒトで検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
①極微量のLPSの3回連日投与でLPSプレコンディショニングを誘導すると、マクロファージの貪食殺菌能の増強が認められる。この現象はTLR4欠損マウスでは誘導されないが、MyD88欠損マウスでは誘導されることから、MyD88非依存性であると考えられた。Cdc42/Rac1経路は貪食能に深く関与することを阻害剤で確認したが、MyD88欠損マウスでは正常マウスと同様にLPSプレコンディショニングでCdc42/Rac1経路が活性化していたことから、LPSプレコンディショニングでの貪食殺菌能増強にはMyD88非依存性Cdc42/Rac1経路の関与が示唆された。
②腎臓マクロファージは黄色ブドウ球菌に対する殺菌能が弱く、黄色ブドウ球菌の敗血症では腎での菌増殖と急性腎障害が起こり感染が悪化した。LPSプレコンディショニングは腎マクロファージの黄色ブドウ球菌貪食殺菌能を増強し、腎障害が軽減され黄色ブドウ球菌感染の予後が改善、これを報告した (Tanoue et al. Innate Immun in press)
③MPLA担持リポソームの2回連日投与によりプレコンディショニング効果を誘導できるか肝臓のマクロファージに注目し検討している。クッパー細胞の大腸菌や黄色ブドウ球菌に対する殺菌能はMPLAプレコンディショニングでは増強していたが、MPLA担持リポソームのプレコンディショニングでは顕著ではなかった。単球系マクロファージはMPLA、MPLA担持リポソームのプレコンディショニング両方で増加したが、炎症性単球は減少した。一方、DCはMPLA担持リポソームのプレコンディショニングで著増しており、LPSプレコンディショニングとは少し違った肝臓マクロファージの変化となっていた。
④L-カルニチンでマウスをプレコンディショニングしておくと、暑熱ストレスに耐性となり急性腎不全の合併も改善した。これにはL-カルニチンのミトコンドリア機能改善効果の関与が示唆され、これを報告した (Goto et al. Am J Physiol Renal Physiol 326; F338-51, 2024)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
プレコンディショニンのヒトへの応用を考える上で、最大の課題であったMPLA担持リポソームによるプレコンディショニング効果が認められ、また、L-カルニチンのプレコンディショニング効果を論文報告できたため、概ね順調に研究が進んでいると考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
LPSプレコンディショニングでの貪食殺菌能増強には、MyD88非依存性Cdc42/Rac1経路が関与すること、これはTLR4/MyD88からNFκBを介する炎症経路とは独立した細胞内シグナル経路であることを論文報告し、これらプレコンディショニングの基礎的な機序を解明した上で、MPLA担持リポソームを用いたヒトでのプレコンディショニング誘導へとつなげる。
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