| Project/Area Number |
24K02575
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
坂本 信一 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (70422235)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥野 友紀子 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (00372524)
星野 歩子 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (00819964)
萩原 正敏 京都大学, 医学研究科, 教授 (10208423)
金田 篤志 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10313024)
上原 知也 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (10323403)
川上 英良 国立研究開発法人理化学研究所, 情報統合本部, チームリーダー (30725338)
山田 康隆 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (30814595)
落谷 孝広 東京医科大学, 医学部, 特任教授 (60192530)
安西 尚彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (70276054)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000)
Fiscal Year 2026: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | アミノ酸トランスポーター / 致死性前立腺癌 / エクソソーム / 去勢抵抗性前立腺癌 / 神経内分泌前立腺癌 / 化学療法抵抗性 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では致死性前立腺癌に対するアミノ酸トラン スポーターの新規標的としての可能性を包括的に探索し、臨床実装までを目標とする。具体 的にはアミノ酸トランスポーターの発現制御を含めた分子機構の解明を行う。さらに、基礎 的知見を基に治療標的としての創薬シーズの実用化、リキッドバイオプシーとAIを活用した 診断・層別化マーカーの同定、核医学を用いた診断モダリティの臨床応用を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
Liquid Biopsyを応用した致死性前立腺がんに対するアミノ酸標的治療の構築を目指す中、以下の業績を報告する。
１．Liquid Biopsyを臨床応用する基礎として、まずは、臨床検体におけるcfDNAと前立腺がんの予後の解析を行いcfDNA中のアンドロゲン受容体の増幅がある症例において、きわめて予後不良であることを示した。 Anticancer Res. 2024 Feb;44(2):639-647. ２．アミノ酸阻害剤の治療母集団を去勢抵抗性前立腺がんと設定する中、去勢環境下において、LAT1阻害剤：JPH203が特に、抗腫瘍効果を認めることを、去勢マウスモデルにおいて証明した。Cancer Sci. 2024 Jul;115(7):2461-2472. ３．アミノ酸阻害剤の治療母集団を晩期の標準治療後（化学療法後）に設定する中、化学療法抵抗性前立腺がんにおいて、LAT1の発現上昇を確認、並びに、LAT1阻害剤：JPH203の有効性が高いことを示した。Cancer Sci. 2024 Mar;115(3):937-953. ４．LAT1を標的とする放射性同位元素：アスタチンLAT1 PETの抗腫瘍効果を分担研究者の上原教授らが報告した。EJNMMI Radiopharm Chem. 2024 Feb 26;9:17.５．LAT1とASCT2同時阻害剤であるV-9302における抗腫瘍効果を前立腺がん皮下移植マウスモデルにおいて示した。（Unpublised Data）６．Exosome中のLAT1を認識することでがん診断に応用する特許：特開2023-156159を更新した。７．千葉大学理学部反応有機化学研究室（森山研）、東京大学先端科学技術研究センター（石北研）と共同研究を結び、新規LAT1阻害剤の創薬を開始した。
以上からおおむね順調に進んでいると思われる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Liquid Biopsyを応用した致死性前立腺がんに対するアミノ酸標的治療の構築を目指す中、鍵となる指標として、
１．LAT1阻害剤の有効性を去勢抵抗性前立腺がんと、さらにLate Stageの化学療法抵抗性前立腺がんにおいて証明する中で、二報の論文を発表した。Cancer Sci. 2024 Jul;115(7):2461-2472. Cancer Sci. 2024 Mar;115(3):937-953.
２．Liquid Biopsyの活用を提案する中、cfDNAにおけるアンドロゲン受容体増幅と予後との関係 Anticancer Res. 2024 Feb;44(2):639-647.、また、Exosome中のLAT1発現に関する特許の更新を行った。
３．LAT1標的PET核医学治療として、分担研究者らが抗腫瘍効果をマウスモデルで証明、現在、前立腺がんに対する治療効果を解析している。
４．新規LAT1阻害剤の創薬を有機合成において、千葉大学理学部反応有機化学研究室（森山研）と3次元モデル解析について、東京大学先端科学技術研究センター（石北研）との共同研究を開始した。
以上から、鍵となる指標において解析が順調に進んでいると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記進捗状況を踏まえて以下の項目について将来的に検討する予定である。
１．新規LAT1阻害剤の合成を開始 ２．LAT1 PET放射性核医学薬のマウスモデルの有効性を確認する ３．LAT1の組織中の発現とExosome中における発現と予後に関して解析を試みる ４．LAT1とASCT2の平行阻害の抗腫瘍効果についても検討する進める ５．いずれ、臨床試験 第一相試験を目指す
臨床試験を行う場合は、標的患者像として、去勢抵抗性前立腺がんの中でも、標準治療抵抗性がん、神経内分泌がん、肝臓転移を有するがんなどを含めた致死性前立腺がんを治療標的として検討する。 新規LAT1阻害剤の合成は、3次元構造推測モデルから、有機合成を行い、薬剤スクリーニングを行う中で、候補薬剤を絞り込む方向性で検討している。
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