| Project/Area Number |
24K02643
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
|
|---|
| Research Institution | Okayama University |
|---|
Principal Investigator |
寺町 順平 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (20515986)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
冨永 辰也 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80425446)
原田 武志 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (10618359)
日浅 雅博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 准教授 (90511337)
沢 禎彦 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70271666)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2028-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
|
| Budget Amount *help |
¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000)
Fiscal Year 2027: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2026: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2025: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
|
|---|
| Keywords | 骨髄腫 / 骨芽細胞 / 細胞外基質小胞 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
本研究では、骨芽細胞由来骨基質小胞（細胞外小胞:EV）は miR-125bなどのmiRNA を標的細胞に運搬する細胞間コミュニケーションの担い手として、腫瘍抑制性の環境を提供することを検証し、活性化した骨芽細胞が創り出す腫瘍抑制性のニッチの実態を明らかにする。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
多発性骨髄腫（MM）では破骨細胞活性が亢進し、骨芽細胞分化が抑制され、進行性の骨破壊と腫瘍増殖が惹起されている。我々はこれまで、石灰化形成能を有するまで成熟した骨芽細胞はその前駆細胞である骨髄間質細胞とは全く逆にMM細胞に細胞死を誘導することを報告した。miR-125b は骨芽細胞分化とともに発現誘導されることや、MM細胞にmiR-125bを強制発現させるとMM細胞のマスター転写因子であるIRF4の発現が抑制され、MM細胞に細胞死が誘導されることが報告されている。 そこで、骨形成性環境がMM細胞の生存・増殖に及ぼす影響及びその分子機序をmiR-125bに着目し検討した。以下結果を示す。
1.成熟骨芽細胞は骨髄腫細胞のIRF4やMYCの発現を減弱させ、アポトーシスを誘導した。成熟骨芽細胞培養上清から回収したEVにおいても同様の結果が得られた。一方、成熟骨芽細胞のEVは健常人末梢血単核細胞、骨髄間質細胞や前骨芽細胞、破骨前駆細胞など腫瘍細胞ではない細胞においては細胞傷害活性を示さなかった。2. 骨芽細胞の分化過程に伴って、miR-125bの発現が上昇し、それらから単離したEVではmiR-125b発現が亢進していた。一方、骨髄間質細胞や破骨前駆細胞、MM細胞ではmiR-125b発現はほとんど認められなかった。3. 成熟骨芽細胞由来EV中のRNAを蛍光標識して腫瘍細胞に作用させると、腫瘍細胞内に取り込まれることを確認した。さらに、成熟骨芽細胞との共培養により、MM細胞内にmiR-125bが検出されるようになりアポトーシスが惹起された。MM細胞にmiR-125b阻害剤を導入しておくとこれらの変化は抑制された。 腫瘍細胞をEV取り込み阻害剤であるDyansoreを処理した後に成熟骨芽細胞由来EVを添加するとこれらの変化は抑制された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究の5つの検討事項のうち、①骨髄間質細胞から成熟骨芽細胞への分化過程での miR-125b の発現 ②成熟骨芽細胞由来miR-125bの骨芽細胞による骨髄腫細胞増殖抑制への関与 ③miR-125b がもたらす骨髄腫細胞増殖への負の影響の検討の3つについてはほぼ予想どうりの結果が得られた。また、インパクトの高い雑誌にも投稿し、受理された（KIM SH, TERAMACHI J. et al, Haematologica, in press）。以上から、当初の計画以上に進展していると判断する。
|
| Strategy for Future Research Activity |
基軸となる結果は得られたことから、今後詳細なメカニズムの解析を行うとともに、骨芽細胞由来EVのin vivo有効性評価を行っていく予定である。
|
