| Project/Area Number |
24K02786
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59010:Rehabilitation science-related
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
大澤 匡弘 帝京大学, 薬学部, 教授 (80369173)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
太田 淳 奈良先端科学技術大学院大学, 研究推進機構, 特定教授 (80304161)
粂 和彦 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (30251218)
小山内 実 大阪大学, 大学院 医学系研究科, 教授 (90286419)
竹内 雄一 近畿大学, 薬学部, 教授 (70588384)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2028-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000)
Fiscal Year 2027: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2026: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
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| Keywords | 慢性疼痛 / 周期的脳活動 / 広域多点脳活動同時計測 / カルシウムイメージング / Local field potential / CMOSイメージングデバイス / 神経回路特異的機能調節 / 電気生理学 / クローズドループ制御 |
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| Outline of Research at the Start |
慢性疼痛が周期的脳活動異常により生じると想定し、覚醒・無拘束の動物における多能領域の活動同時記録を用いて、神経障害性疼痛モデル動物の持続的な痛みが情動にかかわる脳領域の周期的脳活動異常で発生することを確かめる。次に神経障害性疼痛モデル動物で異常活動を示す脳領域に機能・活動が変化する神経細胞集団を同定する。最後に特異的脳活動異常をトリガーに痛み認知領域の機能を制御し、疼痛モデル動物の行動変化が改善するかを検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、慢性的な痛みを選択的に緩和する新規治療戦略を提唱するため、私が得意とする自由行動下の動物における多脳領域の周期的脳活動同時記録を用いて、慢性疼痛特有の周期的脳活動異常を同定し、その調節により慢性の痛みに特化した治療法や介入法、診断法の開発につなげることを目的とする。今年度は、神経障害性疼痛モデルマウスの広域多点脳活動記録は、一次体性感覚野、二次体性感覚野、海馬、前部島皮質、扁桃体、弧束核、内側視床、前帯状回皮質の8領域（16点）において、2ヶ月以上にわたり、安定して記録を行うことに成功した。この計測により得られた大規模脳活動データを周波数依存的な周期的脳活動として機械学習を用いて解析を行っている。また、脳領域特異的にチャネルロドプシンを発現させるため、アデノ随伴ウィルスベクター（AVV）を構築し、特定の脳領域に遺伝子発現ができることを確認した。次に、神経活動イメージングを行うため、神経活動の蛍光指示タンパク質であるGCaMP6sを特定の脳領域に存在する神経細胞へ発現させ、カルシウムイメージングを実施した。カルシウムイメージングは、我々のグループで開発された超小型CMOSイメージングデバイスを用いて実施し、自由行動下のマウスにおけるドパミン神経系の活動変化をリアルタイムに計測することに成功した。さらに、脳深部埋植レンズ（GRINレンズ）を用いて、側坐核におけるカルシウムイメージングを達成することができ、神経障害性疼痛の持続により興奮性の変化する細胞集団の同定が実施できる状況になった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
痛みが慢性化するシグナルであると想定される側坐核および下辺縁皮質におけるγ帯域の周期的振動（γ帯域周期的脳活動）を調節するためのチャネルロドプシンやハロロドプシンを、標的領域に発現させる技術の確立ができた。S1領域のLFP（局所電場電位）を自由行動下で測定する技術も確立できたことから、痛みが慢性化するシグナルの同定を行う事が可能になっている。また、脳深部の神経細胞活性化をイメージングにより検出する技術も確立できていることから、次年度より神経活動依存的な脳活動計測を開始できる。さらに、広範囲多点脳活動同時計測ができる脳領域数を増やすことができ、さらに、２ヶ月にわたる脳活動計測が可能となったことから、痛みに関連する各種行動試験を脳活動計測しながら実施することも可能となった。他脳領域の神経活動をイメージングにより観察するため、超小型のイメージングデバイスも完成し、複数領域のイメージングの実施も可能となっている。このため、本研究の進捗は順調に進んでいると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
長期的な広域多点脳活動同時記録を神経障害性疼痛モデルマウスにおいて継続し、データサイエンス的な解析に耐えうるだけの実験数を確保する。また、イメージングデバイスを用いて、痛みに特徴的な脳活動を発生させる神経系細胞を同定し、痛みの慢性化に中心的役割を果たす神経細胞を抽出する。また、痛みの慢性化にかかわる脳活動とされる側坐核および下辺縁皮質のγ帯域周期的脳活動の上昇を正常化すると、慢性疼痛モデルの痛み閾値の低下が改善するか、さらに、不安やうつなどの慢性疼痛に付随する各種症状が改善するかについても検討を行う。広範囲多点脳領域活動同時計測を継続して行い、側坐核および下辺縁皮質のγ帯域周期的脳活動を発生させる先行シグナルを生み出す脳領域を同定し、その選考シグナルをトリガーとして、両領域のγ帯域周期的脳活動を抑制する閉回路ループの開発へとつなげる。
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