| Project/Area Number |
24K03269
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 90110:Biomedical engineering-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
緒方 元気 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 特任准教授 (80452829)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
日比野 浩 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70314317)
栄長 泰明 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (00322066)
楠原 洋之 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (00302612)
椎木 弘 大阪公立大学, 大学院工学研究科, 教授 (70335769)
齋木 琢郎 新潟大学, 医歯学系, 助教 (90865057)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000)
Fiscal Year 2026: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2025: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
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| Keywords | ダイヤモンド電極 / マルチモーダル簡易センサシステム / 迅速薬物濃度測定 / 個別化医療 / ポイント・オブ・ケア（POC）検査 / 治療薬物モニタリング / 導電性ダイヤモンド電極 / 免疫チェックポイント阻害薬 / 癌 / 薬物センサ |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、選択性、簡便性を兼ね備えた新規な「高機能化ダイヤモンド電極」の創製を基軸とした薬物測定システムの創出を目指し、以下の4項目を中心に行う。最初に、標的薬物に特異的に結合する抗体断片や分子インプリント（人工抗体）を作製する。次に抗体断片や分子インプリント（人工抗体）を修飾したダイヤモンド電極の創製を行い、その測定方法を最適化する。さらにセンサチップを開発し、迅速薬物モニタリングを志向したハンディシステムを創製、試作する。最後に薬物を投与した動物の血液や、ヒト臨床サンプルを試作装置で計測し、システムの性能をLC-MS/MSの結果と比較し検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
分子インプリント技術（MIP）を用いてステロイド系抗炎症薬に選択的な認識サイトをホウ素ドープダイヤモンド（BDD）電極上に形成・修飾し、電気化学的に非活性なステロイド薬の検出性を電気化学インピーダンススペクトロスコピー（EIS）により検証した。薬効評価には薬物濃度の把握が重要であるが、ステロイド系抗炎症薬においては薬効に注目した研究が主であり、薬物濃度と薬効、副作用との連関を検討した研究は多くない。これは、従来用いられてきた高速液体クロマトグラフィーなどの分析法が高価かつ煩雑で、迅速性や現場応用性に乏しいことが一因である。そこで、他薬剤の体内測定実績があるBDD電極に着目した。BDDは高い耐久性、広い電位窓、生体試料中でのバイオファウリング耐性に優れ、センシング基材として有望である。標的となるステロイド系抗炎症薬にはベタメタゾンリン酸エステルナトリウム（BSP）を選択し、それをテンプレート分子としてMIPを重合後に除去し、MIP修飾BDD電極（MIP-BDD）を作製した。リン酸緩衝生理食塩水（PBS）中のBSP（50～200 nM）に対してEIS測定を行った結果、濃度上昇に伴い界面抵抗が直線的に増加し、検出限界50 nMを達成した。血漿中でもPBS中と同様に特異的な応答が得られ、高い選択性と安定性を示した。今後、MIP-BDDを多様な薬剤に応用し、複数薬剤を同時測定可能な簡易センサーデバイスへの展開を目指す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまで、ホウ素ドープダイヤモンド電極上に分子インプリント技術（MIP）を適用し、抗がん剤ドキソルビシンやステロイド系抗炎症薬ベタメタゾンリン酸エステルナトリウムの高感度・高選択的検出に成功している。ドキソルビシンは、電気化学的手法により検出可能なことをすでに報告してきた。今回はステロイド系抗炎症薬ではPBSおよびヒト血漿中で検出下限50 nM、直線性、高い特異性を実証し、電気化学非活性分子のEIS検出基盤技術を確立した。一方、本来のターゲットである分子標的薬および免疫チェックポイント阻害薬への適用は、各薬剤の構造多様性に対応したMIP調製条件の最適化に時間を要し、進捗が遅れている。しかしながら、基礎的技術を習得しつつあるため、ターゲット分子を抗がん剤へ変更後も実現の可能性は高いと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
MIP-BDDステロイドセンサー開発で得られた以下の知見を応用することで、分子標的薬および免疫チェックポイント阻害薬へのこれまでの技術の適用は、各薬剤の構造多様性に対応した同等の感度・選択性が期待できる。すなわち、（1）BDD電極とMIP間の優れた接着性、（2）テンプレート抽出後に形成される高精度な空孔構造、（3）EISによる微小抵抗変化の高感度検出技術である。現在はモデル化合物を用い、モノマー比、重合時間、抽出方法などのMIP条件スクリーニングを実施中であり、2025年度内にEGFR阻害薬モデルを対象としたセンサー試作およびEIS評価を開始する予定である。これにより、がん治療薬のTDM向けポイント・オブ・ケアセンサー早期展開を目指す。
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