| Project/Area Number |
24K09441
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 44010:Cell biology-related
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| Research Institution | University of Hyogo |
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Principal Investigator |
桜井 一 兵庫県立大学, 理学研究科, 助教 (00796732)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2026: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | ゴルジ体 / オートファジー / GOMED / ストレス応答 |
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| Outline of Research at the Start |
ゴルジ体分解の研究は、他の細胞内小器官に比べて非常に歴史が浅く、分子メカニズムや
細胞内で果たす役割がほとんど明らかにされていない。申請者はこれまでにゴルジ体関連分
解（GOMED）の可視化手法の確立と、特異的に誘導できる化合物の同定に成功している。本研究ではまず、ケミカルバイオロジーとプロテオームを活用し、GOMEDの分子メカニズムの解明に迫る。さらに、ゴルジ体が持つ分泌輸送および糖鎖修飾の２つの機能に着目し、これら既知の主要機能における変調（ストレス）に応じたGOMEDのダイナミクスを解明する。ゴルジ体の恒常性維持への寄与を検証し、生理的意義の解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
哺乳動物細胞において、ゴルジ体は扁平な袋状の構造が複数重なった特徴的な形状を持つ細胞内小器官である。小胞体で合成されたタンパク質が各層を段階的に輸送されることで、高度な糖鎖修飾を実行している。また、ゴルジ体で修飾されたタンパク質を、細胞膜やリソソームへと分別して輸送する配送ターミナルとしても重要な役割を果たしている。細胞内で翻訳される全タンパク質のうち半数近くがゴルジ体を経由することからも、ゴルジ体が非常に重要な機能を担っていることが窺える。近年、ゴルジ体を起点としたオートファジー様の細胞内分解機構GOMED (Golgi membrane-associated degradation) が発見され、今まで全く明らかにされていなかったゴルジ体の分解が脚光を浴びた。抗がん剤であるEtoposideがDNA損傷ストレスの下流でGOMEDを惹起することを示しているが、一方で、Etoposideを用いるとオートファジーや細胞死も同時に誘導されることが報告されていた。既存のGOMED誘導法では広範な細胞応答が惹起されるため、GOMEDの分子メカニズムの解明はほとんど進んでおらず、GOMEDによるゴルジ体分解の意義も全く明らかにされていない。そこで本研究では、GOMEDを特異的に誘導できる化合物を開発し、『GOMEDの分子メカニズムの解明』と『GOMEDの生理的意義の解明』という２つの学術的問いの解明を目指している。
本年度の成果は以下の通りである。GOMEDを特異的に誘導できる化合物の単離および結合分子の同定に成功した。また、同定した化合物のターゲット分子を欠損した細胞において、GOMEDが誘導されないことを示した。以上の結果をまとめ、学術論文として投稿する準備を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通りにGOMEDを特異的に誘導可能な化合物の単離に成功しただけでなく、さらに標的分子の欠損によって誘導活性が著しく低下することを明らかにしている。本成果により、新たにGOMEDに重要な役割を果たす分子の特定に成功している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はGOMEDの担う生理学的意義の解明を目指し、ゴルジ体機能の失調とGOMED活性の相関関係を検討する。特に、注目するゴルジ体機能であるタンパク質の分泌機能と翻訳後修飾機能の失調におけるGOMED活性の変化を解析し、GOMEDがゴルジ体恒常性維持に機能するのではないかという仮説の検証を行う。
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