カルモジュリン依存型キナーゼの活性化機構の構造学的解明と心不全治療薬への応用

Research Project

Project/Area Number	24K09744
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research Institution	High Energy Accelerator Research Organization
Principal Investigator	千田美紀大学共同利用機関法人高エネルギー加速器研究機構, 物質構造科学研究所, 特任助教 (10707467)
Project Period (FY)	2024-04-01 – 2027-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help	¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000) Fiscal Year 2026: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2025: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2024: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords	X線結晶構造解析
Outline of Research at the Start	心臓特異的ミオシン調節軽鎖キナーゼ(cMLCK)は心筋細胞に特異的に発現し、ミオシン調節軽鎖をリン酸化することで心筋細胞の収縮性を制御する生命維持にかかせないタンパク質である。Ca2+依存的にカルモジュリン(CaM)がcMLCKの活性調節ヘリックスに結合してキナーゼを活性化するが、CaM依存型キナーゼに関しては、類縁酵素も含めて不活性型と活性型の両者が単一酵素で構造決定された例はなく、その活性化メカニズムの詳細は不明である。本研究では、まずcMLCKの活性化-不活性化の詳細な調節メカニズムを cMLCK(不活性型)およびcMLCK-CaM複合体(活性型)の結晶構造に基づいて明らかにする。