Elucidation of Tyrosine Kinase Inhibitor Drug Selectivity Based on Structural Biology, Biophysical Chemistry, and Computational Chemistry

• Project/Area Number: 24K09762
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47020:Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 小橋川 敬博 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (90455600)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2026: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2025: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2024: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: チロシンキナーゼ / 阻害剤 / 選択性 / 構造生物学 / 分子動力学

Outline of Research at the Start

本研究では、チロシンキナーゼ阻害剤選択性がどのような動的構造メカニズムにより決定されるかについて解明する。その戦略として、チロシンキナーゼ-阻害剤間相互作用の動的情報の取得に重点を置く。具体的には、実験的手法であるNMR、等温滴定熱量測定、 表面プラズモン共鳴等に加えて、計算化学的手法である分子動力学法を併用する。NMRは構造変化を生じた領域の特定において強力だが、どのような構造に変化したかについての情報を得ることは容易ではない。分子動力学法を併用することにより、どの領域がどのように構造変化を生じたかを知ることが可能となる。